Rheumatoide Arthritis befällt nicht alle Gelenke gleichermaßen. Manche Gelenke sind besonders häufig betroffen, während andere trotz der gleichen Autoimmunerkrankung weitgehend verschont bleiben. Warum das so ist, beschäftigt die Forschung seit vielen Jahren. Eine neue Studie von Forschern des Kennedy Institute liefert nun einen möglichen Hinweis: Die unterschiedliche Anfälligkeit bestimmter Gelenke könnte bereits während der Entwicklung im Mutterleib entstehen. Die in Nature Immunology veröffentlichte Studie mit dem Titel „The embryonic origins of site-specific arthritis“ deutet darauf hin, dass nicht allein das Immunsystem darüber entscheidet, wo sich eine rheumatoide Arthritis entwickelt. Auch die Eigenschaften des jeweiligen Gelenkgewebes könnten eine wichtige Rolle spielen.
Manche Gelenke sind von Anfang an anders
Bei rheumatoider Arthritis richtet sich das Immunsystem gegen die Synovialmembran, die das Gelenk von innen auskleidet. Die Folge können Schmerzen, Schwellungen und Bewegungseinschränkungen sein. Im weiteren Verlauf können Knorpel, Knochen und umliegende Strukturen geschädigt werden. Doch warum trifft die Erkrankung bestimmte Gelenke besonders häufig? Um dieser Frage nachzugehen, verglichen die Wissenschaftler zwei Gelenktypen der Finger: die proximalen Interphalangealgelenke (PIP), die bei rheumatoider Arthritis häufig betroffen sind, und die distalen Interphalangealgelenke (DIP), die typischerweise weniger anfällig sind.
Dabei entdeckten sie deutliche biologische Unterschiede. Die PIP-Gelenke verfügten unter anderem über mehr Synovialgewebe und eine größere Zahl bestimmter Fibroblasten, die als PI16-positive Fibroblasten bezeichnet werden. Besonders interessant: Diese Unterschiede waren bereits vor der Geburt erkennbar. Das könnte bedeuten, dass die spätere Anfälligkeit eines Gelenks nicht erst entsteht, wenn eine Autoimmunreaktion beginnt. Stattdessen könnte das Fundament dafür bereits während der Entwicklung gelegt werden.
Das Gewebe selbst könnte eine wichtige Rolle spielen
„Warum rheumatoide Arthritis bestimmte Gelenke bevorzugt, lässt sich möglicherweise nicht allein mit einer Fehlreaktion des Immunsystems erklären. Die neuen Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass auch die Eigenschaften des Gelenkgewebes eine wichtige Rolle spielen könnten. Dabei kommt es offenbar darauf an, welche Zelltypen in einem Gelenk vorhanden sind, wie sie angeordnet sind und wie sie auf entzündliche Signale reagieren. Unterschiede, die bereits während der Entwicklung entstehen, könnten dadurch beeinflussen, ob sich eine Entzündung später in einem bestimmten Gelenk leichter ausbreitet und dauerhaft festsetzt.
Damit rückt das Gelenk selbst stärker in den Mittelpunkt der Forschung. Die Wissenschaftler wollen besser verstehen, wie die unterschiedlichen Zelltypen und Gewebestrukturen entstehen und warum manche Gelenke dadurch anfälliger für rheumatoide Arthritis werden als andere.
Forscher erstellen eine detaillierte Karte der Gelenkentwicklung
Für ihre Untersuchungen kombinierten die Wissenschaftler verschiedene moderne Methoden. Dazu gehörten Einzelzell-Sequenzierung, computergestützte Bildanalyse und hochauflösende dreidimensionale Röntgenaufnahmen. Auf diese Weise konnten sie die Entwicklung menschlicher Fingergelenke auf Zell- und Gewebeebene untersuchen.
In den frühen Entwicklungsstadien bestanden die Gelenke vor allem aus strukturbildenden Zellen. Dazu gehörten unter anderem Fibroblasten sowie Zellen, die an der Bildung von Knorpel beteiligt sind. Immunzellen spielten in diesen frühen Entwicklungsstadien dagegen eine deutlich geringere Rolle. Die Forscher untersuchten anschließend, welche Signale dafür verantwortlich sind, dass sich die ursprünglichen Zellen zu unterschiedlichen spezialisierten Zelltypen entwickeln.
Besonders interessant waren dabei die Fibroblasten, die später die Synovialauskleidung des Gelenks bilden. Unter normalen Bedingungen erfüllen diese Zellen wichtige Schutzfunktionen. Sie tragen unter anderem dazu bei, das Gelenk zu schmieren und eine möglichst reibungsarme Bewegung zu ermöglichen. Bei rheumatoider Arthritis können sich Synovialfibroblasten jedoch verändern und an der Aufrechterhaltung der Entzündung beteiligt sein. Die Untersuchung deutet darauf hin, dass die Synovialauskleidung während der Entwicklung aus unterschiedlichen Zellquellen entstehen kann. Dabei spielen sowohl Knorpelzellen als auch Fibroblasten aus dem umliegenden Gelenkgewebe eine Rolle.
Auch die lokalen Bedingungen im Gewebe scheinen Einfluss auf diesen Entwicklungsprozess zu nehmen. Dazu gehören beispielsweise Bereiche mit besonders niedrigem Sauerstoffgehalt. Diese Erkenntnisse könnten künftig helfen zu verstehen, wie Synovialfibroblasten ihre unterschiedlichen Eigenschaften entwickeln – und warum sich einige von ihnen bei Arthritis krankhaft verändern.
PI16+-Fibroblasten kommen in anfälligen Gelenken häufiger vor
Ein besonders interessanter Befund betraf die sogenannten PI16+-Fibroblasten. Diese spezialisierten Bindegewebszellen kamen in den PIP-Gelenken deutlich häufiger vor als in den weniger anfälligen DIP-Gelenken. Auffällig war außerdem ihre genaue Lage: Sie konzentrierten sich vor allem in der Nähe von Blutgefäßen sowie an Bereichen, an denen Sehnen und Bänder in das umliegende Gewebe übergehen.
Auch ihr Verhalten unterscheidet sich von anderen Fibroblasten. Werden sie mit entzündlichen Signalen konfrontiert, reagieren PI16+-Fibroblasten auf besondere Weise. Die Forscher beobachteten dabei Veränderungen in biologischen Signalwegen, die unter anderem an der Regulation von Immunreaktionen und der Organisation des Gewebes beteiligt sind.
Diese Eigenschaften könnten dazu beitragen, dass sich Entzündungen in bestimmten Gelenken leichter entwickeln oder länger bestehen bleiben. Die Ergebnisse liefern damit einen weiteren Hinweis darauf, dass die lokale Zusammensetzung des Gelenkgewebes eine wichtige Rolle bei der Gelenkanfälligkeit für rheumatoide Arthritis spielen könnte.
Auch die Struktur des Gelenks macht offenbar einen Unterschied
Die Unterschiede zwischen den Gelenken betrafen nicht nur einzelne Zelltypen, sondern auch deren räumliche Anordnung. Mithilfe hochauflösender 3D-Bildgebung untersuchten die Forscher den Aufbau der Gelenke und stellten fest, dass die PIP-Gelenke mehr Synovialgewebe besaßen. Zudem war dieses Gewebe anders organisiert als in den weniger anfälligen DIP-Gelenken.Diese Unterschiede könnten eine wichtige Rolle dabei spielen, wie ein Gelenk auf entzündliche Signale reagiert. Die Synovialmembran steht in engem Kontakt mit Blutgefäßen und verschiedenen Bindegewebszellen und kann dadurch wesentlich an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungen beteiligt sein.
Besonders viele PI16-positive Fibroblasten fanden die Forscher in der Nähe von Blutgefäßen sowie an Übergängen zwischen Sehnen, Bändern und Gelenkgewebe. Auch lokale Bedingungen wie die Sauerstoffversorgung könnten während der Entwicklung beeinflussen, welche Eigenschaften diese Zellen später besitzen. Damit entsteht ein umfassenderes Bild: Nicht nur das Immunsystem, sondern auch die Zellzusammensetzung und die Struktur des jeweiligen Gelenks könnten bestimmen, wie anfällig es im späteren Leben für eine Entzündung ist. Die Forscher
Neue Perspektiven für die Arthritis-Forschung
Die Ergebnisse könnten das Verständnis der rheumatoiden Arthritis langfristig erweitern. Neben dem Immunsystem rückt dabei zunehmend auch das Gelenk selbst in den Mittelpunkt. Zelltypen und Gewebestrukturen, die bereits während der Entwicklung entstehen, könnten mitbestimmen, wie ein Gelenk Jahrzehnte später auf entzündliche Prozesse reagiert. Diese Erkenntnisse könnten künftig auch für die Behandlung interessant sein. Wenn bestimmte Eigenschaften des Gelenkgewebes die Entstehung oder Aufrechterhaltung einer Entzündung begünstigen, könnten sie möglicherweise gezielt beeinflusst werden. Besonders die Rolle der Synovialfibroblasten könnte dabei von Bedeutung sein.
Ein besseres Verständnis dieser Zellen könnte möglicherweise dabei helfen, neue Strategien zu entwickeln, die nicht nur die Immunreaktion unterdrücken, sondern gezielt die Vorgänge im betroffenen Gelenk verändern. Denkbar wäre langfristig, die natürlichen Schutzfunktionen des Gelenkgewebes zu stärken und dadurch die Ausbreitung einer Entzündung zu erschweren. Auch für die Forschung eröffnet die Studie neue Fragen. Wenn bestimmte Merkmale eines Gelenks bereits vor der Geburt festgelegt werden, stellt sich beispielsweise die Frage, ob ähnliche Unterschiede auch in anderen Gelenken des Körpers zu finden sind. Ebenso ist noch unklar, welche weiteren Faktoren im Laufe des Lebens dazu beitragen, dass aus einer angeborenen Gewebeeigenschaft tatsächlich eine chronische Entzündung entsteht.
Noch ist daher nicht abschließend geklärt, welchen direkten Einfluss die bereits vor der Geburt entstehenden Unterschiede tatsächlich auf die Entwicklung rheumatoider Arthritis haben. Die Studie liefert jedoch einen wichtigen neuen Ansatz, um eines der großen Rätsel der Erkrankung besser zu verstehen: Warum sind manche Gelenke besonders anfällig, während andere weitgehend verschont bleiben? Die neuen Erkenntnisse zeigen damit vor allem eines: Rheumatoide Arthritis könnte nicht ausschließlich eine Erkrankung des Immunsystems sein. Auch die individuelle Entwicklung und Beschaffenheit eines Gelenks könnte darüber mitentscheiden, wo die Krankheit später im Leben ihren Anfang nimmt.