La artritis reumatoide no afecta a todas las articulaciones por igual. Algunas articulaciones se ven afectadas con especial frecuencia, mientras que otras, a pesar de padecer la misma enfermedad autoinmune, se libran en gran medida de ella. El motivo de esto lleva muchos años ocupando a los investigadores. Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Kennedy ofrece ahora una posible pista: la diferente susceptibilidad de determinadas articulaciones podría surgir ya durante el desarrollo en el útero. El estudio, publicado en *Nature Immunology* y titulado «The embryonic origins of site-specific arthritis», sugiere que no es solo el sistema inmunitario el que determina dónde se desarrolla la artritis reumatoide. Las características del tejido articular correspondiente también podrían desempeñar un papel importante.
Algunas articulaciones son diferentes desde el principio
En la artritis reumatoide, el sistema inmunitario ataca la membrana sinovial, que recubre la articulación desde el interior. Esto puede provocar dolor, hinchazón y limitación de movimiento. A medida que la enfermedad avanza, el cartílago, los huesos y las estructuras circundantes pueden resultar dañados. Pero, ¿por qué la enfermedad afecta con especial frecuencia a determinadas articulaciones? Para investigar esta cuestión, los científicos compararon dos tipos de articulaciones de los dedos: las articulaciones interfalángicas proximales (PIP), que suelen verse afectadas por la artritis reumatoide, y las articulaciones interfalángicas distales (DIP), que suelen ser menos propensas a padecerla.
En el proceso, descubrieron claras diferencias biológicas. Las articulaciones PIP presentaban, entre otras cosas, más tejido sinovial y un mayor número de determinados fibroblastos, denominados fibroblastos PI16-positivos. Algo especialmente interesante: estas diferencias ya eran apreciables antes del nacimiento. Esto podría significar que la susceptibilidad posterior de una articulación no surge únicamente cuando se inicia una reacción autoinmune. Por el contrario, las bases para ello podrían sentarse ya durante el desarrollo.
El propio tejido podría desempeñar un papel importante
«Es posible que el hecho de que la artritis reumatoide afecte preferentemente a determinadas articulaciones no se pueda explicar únicamente por una reacción anómala del sistema inmunitario. Los nuevos resultados de la investigación apuntan a que las propiedades del tejido articular también podrían desempeñar un papel importante. Al parecer, lo decisivo es qué tipos de células hay en una articulación, cómo están dispuestas y cómo reaccionan ante las señales inflamatorias. Las diferencias que surgen ya durante el desarrollo podrían influir en que, más adelante, la inflamación se propague con mayor facilidad en una articulación concreta y se instale de forma permanente.
De este modo, la propia articulación pasa a ocupar un lugar más central en la investigación. Los científicos quieren comprender mejor cómo se forman los diferentes tipos de células y estructuras tisulares y por qué, debido a ello, algunas articulaciones son más propensas a la artritis reumatoide que otras.
Los investigadores elaboran un mapa detallado del desarrollo articular
Para sus investigaciones, los científicos combinaron diversos métodos modernos. Entre ellos se encontraban la secuenciación de células individuales, el análisis de imágenes asistido por ordenador y las radiografías tridimensionales de alta resolución. De este modo, pudieron estudiar el desarrollo de las articulaciones de los dedos humanos a nivel celular y tisular.
En las primeras etapas del desarrollo, las articulaciones estaban compuestas principalmente por células formadoras de estructura. Entre ellas se encontraban, entre otras, los fibroblastos y las células que participan en la formación del cartílago. Por el contrario, las células inmunitarias desempeñaban un papel mucho menos relevante en estas primeras etapas del desarrollo. A continuación, los investigadores estudiaron qué señales son las responsables de que las células originales se desarrollen en diferentes tipos celulares especializados.
Resultaron especialmente interesantes los fibroblastos, que más tarde forman el revestimiento sinovial de la articulación. En condiciones normales, estas células cumplen importantes funciones protectoras. Entre otras cosas, contribuyen a lubricar la articulación y a permitir un movimiento con la menor fricción posible. Sin embargo, en la artritis reumatoide, los fibroblastos sinoviales pueden sufrir alteraciones y participar en el mantenimiento de la inflamación. El estudio sugiere que el revestimiento sinovial puede formarse a partir de diferentes fuentes celulares durante su desarrollo. En este proceso intervienen tanto las células cartilaginosas como los fibroblastos del tejido articular circundante.
Las condiciones locales del tejido también parecen influir en este proceso de desarrollo. Entre ellas se incluyen, por ejemplo, las zonas con un contenido de oxígeno especialmente bajo. Estos hallazgos podrían ayudar en el futuro a comprender cómo los fibroblastos sinoviales desarrollan sus diferentes propiedades y por qué algunos de ellos sufren alteraciones patológicas en la artritis.
Los fibroblastos PI16+ son más frecuentes en las articulaciones propensas a la enfermedad
Un hallazgo especialmente interesante se refería a los denominados fibroblastos PI16+. Estas células especializadas del tejido conjuntivo se encontraban con mucha más frecuencia en las articulaciones PIP que en las articulaciones DIP, menos propensas a la enfermedad. También llamó la atención su ubicación exacta: se concentraban sobre todo cerca de los vasos sanguíneos, así como en las zonas donde los tendones y los ligamentos se unen al tejido circundante.
Su comportamiento también difiere del de otros fibroblastos. Cuando se ven expuestos a señales inflamatorias, los fibroblastos PI16+ reaccionan de una manera particular. Los investigadores observaron cambios en las vías de señalización biológicas que participan, entre otras cosas, en la regulación de las reacciones inmunitarias y en la organización del tejido.
Estas características podrían contribuir a que la inflamación se desarrolle más fácilmente en determinadas articulaciones o persista durante más tiempo. Los resultados aportan, por tanto, un indicio más de que la composición local del tejido articular podría desempeñar un papel importante en la susceptibilidad de las articulaciones a la artritis reumatoide.
Al parecer, la estructura de la articulación también marca la diferencia
Las diferencias entre las articulaciones no solo afectaban a tipos celulares concretos, sino también a su disposición espacial. Mediante imágenes 3D de alta resolución, los investigadores analizaron la estructura de las articulaciones y observaron que las articulaciones PIP presentaban más tejido sinovial. Además, este tejido estaba organizado de forma diferente al de las articulaciones DIP, menos propensas a la enfermedad. Estas diferencias podrían desempeñar un papel importante en la forma en que una articulación reacciona ante las señales inflamatorias. La membrana sinovial está en estrecho contacto con los vasos sanguíneos y diversas células del tejido conjuntivo, por lo que puede participar de manera significativa en el desarrollo y el mantenimiento de la inflamación.
Los investigadores encontraron una cantidad especialmente elevada de fibroblastos PI16 positivos cerca de los vasos sanguíneos, así como en las uniones entre tendones, ligamentos y tejido articular. Además, las condiciones locales, como el suministro de oxígeno, podrían influir durante el desarrollo en las propiedades que estas células presentarán posteriormente. Esto ofrece una visión más completa: no solo el sistema inmunitario, sino también la composición celular y la estructura de cada articulación podrían determinar su susceptibilidad a la inflamación en el futuro. Los investigadores
Nuevas perspectivas para la investigación sobre la artritis
Los resultados podrían ampliar a largo plazo la comprensión de la artritis reumatoide. Además del sistema inmunitario, la propia articulación está cobrando cada vez más protagonismo. Los tipos de células y las estructuras tisulares que se forman ya durante el desarrollo podrían influir en cómo reacciona una articulación, décadas más tarde, ante los procesos inflamatorios. Estos hallazgos también podrían resultar interesantes para el tratamiento en el futuro. Si determinadas características del tejido articular favorecen la aparición o el mantenimiento de una inflamación, podría ser posible influir en ellas de forma específica. En este sentido, el papel de los fibroblastos sinoviales podría ser especialmente relevante.
Una mejor comprensión de estas células podría ayudar a desarrollar nuevas estrategias que no solo supriman la reacción inmunitaria, sino que modifiquen de forma específica los procesos que tienen lugar en la articulación afectada. A largo plazo, sería concebible reforzar las funciones protectoras naturales del tejido articular y, de este modo, dificultar la propagación de la inflamación. El estudio también plantea nuevas cuestiones para la investigación. Si ciertas características de una articulación ya están determinadas antes del nacimiento, surge, por ejemplo, la pregunta de si también se pueden encontrar diferencias similares en otras articulaciones del cuerpo. Asimismo, aún no está claro qué otros factores contribuyen, a lo largo de la vida, a que una característica congénita del tejido dé lugar, de hecho, a una inflamación crónica.
Por lo tanto, aún no se ha aclarado de forma concluyente qué influencia directa tienen realmente las diferencias que surgen antes del nacimiento en el desarrollo de la artritis reumatoide. Sin embargo, el estudio ofrece un nuevo enfoque importante para comprender mejor uno de los grandes enigmas de la enfermedad: ¿por qué algunas articulaciones son especialmente vulnerables, mientras que otras se libran en gran medida? Los nuevos hallazgos ponen de manifiesto, sobre todo, una cosa: la artritis reumatoide podría no ser exclusivamente una enfermedad del sistema inmunitario. El desarrollo y las características individuales de una articulación también podrían influir en la decisión de dónde se iniciará la enfermedad más adelante en la vida.