Die Alzheimer-Krankheit ist durch die Ansammlung eines toxischen Proteins namens Tau gekennzeichnet, das Gehirnzellen schädigt und schließlich abtötet. Wenn sich dieses schädliche Protein in neue Bereiche des Gehirns ausbreitet, schreitet die Krankheit fort, was zu zunehmendem Gedächtnisverlust und kognitivem Verfall führt. Nun haben Forscher einen unerwarteten Akteur in diesem Prozess entdeckt. In einer Studie an Mäusen fanden sie heraus, dass ein Gehirnprotein namens Arc, das normalerweise die Kommunikation zwischen Nervenzellen unterstützt, offenbar auch dazu beiträgt, dass sich das toxische Tau von erkrankten Gehirnzellen auf gesunde ausbreitet. Die Entdeckung deutet auf eine mögliche neue Strategie zur Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit hin. Anstatt zu versuchen, Tau vollständig zu beseitigen, könnten zukünftige Behandlungen verhindern, dass es überhaupt erst gesunde Gehirnzellen erreicht. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.
Wie Arc dem toxischen Tau beim Transport hilft
„Ich bin begeistert davon, dass wir einen neuen Weg identifiziert haben, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit möglicherweise aufzuhalten“, sagte Dr. Jason Shepherd, Professor für Neurobiologie an der University of Utah Health und leitender Autor der Studie. Um zu untersuchen, wie sich die Alzheimer-Krankheit im Gehirn ausbreitet, verglichen die Forschenden Mausmodelle der Erkrankung mit und ohne das Protein Arc. Dabei zeigte sich, dass Arc eine entscheidende Rolle beim Transport von toxischem Tau zwischen Nervenzellen spielt. Unter normalen Bedingungen ist Arc ein wichtiges neuronales Protein, das an der Kommunikation zwischen Nervenzellen beteiligt ist und eine Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen spielt. Es wird bei neuronaler Aktivität aktiviert und trägt dazu bei, Informationen innerhalb des Gehirns zu verarbeiten und zu speichern.
Eine zentrale Funktion von Arc besteht darin, sich in kleine, von einer Membran umschlossene Bläschen einzulagern, die als extrazelluläre Vesikel (EVs) bezeichnet werden. Diese Vesikel dienen als eine Art Transportvehikel zwischen Neuronen und ermöglichen den Austausch von Proteinen, RNA und anderen Signalmolekülen. Auf diese Weise unterstützen sie die Kommunikation im Gehirn auf zellulärer Ebene. Die Forschenden konnten nun zeigen, dass dieser natürliche Transportmechanismus von der Alzheimer-Pathologie missbraucht wird.
Dabei bindet sich das krankheitsverursachende Tau-Protein an Arc und wird in die gleichen extrazellulären Vesikel eingebaut, die normalerweise für den physiologischen Informationsaustausch vorgesehen sind. Dadurch wird Tau nicht innerhalb der erkrankten Zelle abgebaut, sondern aktiv aus ihr heraus transportiert. Sobald diese Vesikel von gesunden Neuronen aufgenommen werden, gelangt das toxische Tau in die neuen Zellen und kann dort die Fehlfaltung körpereigener Tau-Proteine auslösen. Dieser sogenannte „Prion-ähnliche“ Mechanismus führt dazu, dass sich die pathologischen Proteinablagerungen schrittweise im Gehirn ausbreiten und immer größere neuronale Netzwerke erfassen.
Besonders bedeutsam ist dabei, dass Arc selbst ursprünglich eine schützende Funktion hat, da es Zellen hilft, überschüssige oder schädliche Proteinmengen auszulagern. In diesem Fall wird dieser eigentlich nützliche Entsorgungs- und Kommunikationsweg jedoch zur Schwachstelle, da er dem toxischen Tau ermöglicht, sich effektiv zwischen Neuronen zu verbreiten. Die Forschenden konnten zudem zeigen, dass dieser Prozess deutlich reduziert oder nahezu vollständig verhindert wird, wenn Arc in den Modellen fehlt, was die zentrale Rolle dieses Proteins im Ausbreitungsmechanismus der Krankheit unterstreicht.
Tau macht gesunde Gehirnzellen toxisch
Jedes Neuron enthält Tau, doch bei der Alzheimer-Krankheit beginnt das Protein, sich zu großen, klebrigen Verklumpungen zusammenzulagern, die das interne Transportsystem der Zelle stören, bevor sie schließlich das Neuron abtöten. Mitali Tyagi, PhD, Postdoktorandin an der Washington University in St. Louis und Erstautorin der Studie, die die Forschung während ihres Doktoratsstudiums in Neurowissenschaften im Shepherd-Labor an der U of U Health durchführte, vergleicht diese Verklumpungen mit „Klebstoffmonstern“. „Sie verkleben miteinander und blockieren den Transport innerhalb des Neurons“, erklärt Tyagi. „Sie können sich jedoch in kleinere ‚Klebstoffmonster‘ aufspalten, sogenannte Tau-Keime, die dann auf ein neues Neuron übertragen werden können. Sobald dieser Tau-Keim mit gesundem Tau in Kontakt kommt, kann er dieses schädigen. So beginnt der pathologische Prozess in einem gesunden Neuron von vorne.“
Im Alzheimer-Mausmodell fand das Team im Hirngewebe extrazelluläre Vesikel, die sowohl Arc als auch „klebriges“ Tau enthielten. Diese Vesikel waren in der Lage, in gesunde Zellen einzudringen und die Bildung neuer Tau-Verklumpungen auszulösen. Das Bild änderte sich dramatisch, als Arc entfernt wurde. Mäuse, denen das Protein fehlte, wiesen extrazelluläre Vesikel auf, die nur sehr wenig Tau enthielten, und die Krankheit konnte sich nicht mehr effektiv auf benachbarte Gehirnzellen ausbreiten. „Als wir Arc entfernten, stellten wir fest, dass die Übertragung von Tau extrem stark reduziert war“, sagte Tyagi. „Sie war fast vollständig verschwunden.“
Arc hat sowohl schädliche als auch hilfreiche Wirkungen
Obwohl die Blockade von Arc wie eine naheliegende Behandlungsstrategie klingen mag, entdeckten die Forscher, dass das Protein in den frühen Stadien der Erkrankung auch eine wichtige schützende Rolle spielt.Indem Arc den Neuronen hilft, überschüssiges toxisches Tau auszuscheiden, scheint es beschädigten Zellen ein längeres Überleben zu ermöglichen. Bei Mäusen ohne Arc blieb toxisches Tau in den Neuronen eingeschlossen, was dazu führte, dass diese bereits erkrankten Zellen schneller abstarben.
Wenn Arc fehlt, wird Tau in den Neuronen eingeschlossen und reichert sich bis zu toxischen Konzentrationen an. Ist Arc vorhanden, kann Tau in extrazellulären Vesikeln freigesetzt werden. Dies trägt zwar dazu bei, die Tau-Anreicherung im ursprünglichen Neuron zu verringern, doch das freigesetzte Tau kann von benachbarten gesunden Neuronen aufgenommen werden und so die Ausbreitung der Pathologie fördern.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die wirksamste Behandlung möglicherweise nicht darin besteht, erkrankte Zellen daran zu hindern, Tau freizusetzen. Stattdessen könnte es besser sein, zu verhindern, dass diese toxischen extrazellulären Vesikel in gesunde Neuronen gelangen.
Ein potenzielles neues Ziel für Alzheimer-Therapien
Die Forscher fanden zudem extrazelluläre Vesikel, die sowohl Arc als auch Tau enthielten, im menschlichen Hirngewebe, was darauf hindeutet, dass derselbe Mechanismus auch beim Menschen existieren könnte. Sie betonen jedoch, dass noch viel mehr Forschung erforderlich ist, bevor eine potenzielle Therapie die Patienten erreichen kann.
„Der Großteil unserer Arbeit wurde bisher an Mäusen und nicht am Menschen durchgeführt“, so Shepherd. „Wir haben einige Hinweise darauf, dass das, was bei diesen Mäusen geschieht, auch beim Menschen passieren könnte, aber das wissen wir noch nicht. Und wir sind noch weit davon entfernt, sagen zu können, dass wir eine Behandlung für irgendetwas entwickeln. Aber es könnte neue Wege eröffnen, um dorthin zu gelangen.“ Eine vielversprechende therapeutische Strategie könnte daher darin bestehen, gezielt die Ausbreitung der Tau-haltigen extrazellulären Vesikel zu unterbinden, bevor diese gesunde Nervenzellen erreichen und dort neue krankhafte Proteinablagerungen auslösen. Da diese Vesikel offenbar eine zentrale Rolle beim „Weitertransport“ der Pathologie spielen, wäre es denkbar, sie entweder im extrazellulären Raum abzufangen, ihre Aufnahme in gesunde Neuronen zu blockieren oder ihre Bildung bereits in den erkrankten Zellen zu beeinflussen.
Solche Ansätze würden nicht darauf abzielen, bereits entstandene Schäden im Gehirn rückgängig zu machen, sondern vielmehr das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen oder im besten Fall zu stoppen. Gerade bei Alzheimer gilt der Zeitpunkt der Intervention als entscheidend, da bereits früh im Krankheitsverlauf irreversible neuronale Schäden entstehen, die später nicht mehr regeneriert werden können. Ein Eingriff in die Ausbreitungsmechanismen von Tau könnte daher besonders in frühen Stadien der Erkrankung einen klinisch relevanten Nutzen haben. Gleichzeitig betonen die Forschenden, dass es sich bislang überwiegend um Ergebnisse aus Tiermodellen handelt und noch unklar ist, in welchem Ausmaß dieser Mechanismus beim Menschen exakt genauso abläuft. Dennoch eröffnet die Identifikation der Arc-vermittelten Vesikelübertragung neue Ansatzpunkte für zukünftige Medikamente, etwa durch Antikörper, die spezifisch an Tau-beladene Vesikel binden, oder durch molekulare Hemmstoffe, die die Freisetzung oder Aufnahme dieser Vesikel gezielt verhindern. Langfristig könnte dies zu Therapien führen, die nicht nur symptomatisch wirken, sondern direkt in den krankheitsauslösenden Ausbreitungsprozess eingreifen und so den kognitiven Abbau bei Alzheimer-Patienten deutlich verlangsamen.