Die meisten menschlichen Nervenzellen überdauern ein Leben lang ohne sich zu erneuern; eine Eigenschaft, die sich in den Bestandteilen der Zellen widerspiegelt, von denen einige so lange wie der Organismus selbst überdauern. Neue Forschungsarbeiten von Martin Hetzer, Molekularbiologe und Präsident des Institute of Science and Technology Austria (ISTA), und Kollegen entdeckten RNA, ein typisches flüchtiges Molekül, in den Nervenzellen von Mäusen, die ein Leben lang stabil bleiben. Diese in der Zeitschrift Science veröffentlichten Ergebnisse tragen dazu bei, die Komplexität der Gehirnalterung und der damit verbundenen Krankheiten zu entschlüsseln.
Wissen darüber, wie Nervenzellen im Laufe der Zeit funktionieren, ist wichtig, um neurodegenerative Erkrankungen zu verstehen
Hetzer ist fasziniert von den biologischen Rätseln rund um die Alterungsprozesse in Organen wie dem Gehirn, dem Herzen und der Bauchspeicheldrüse. Die meisten Zellen, aus denen diese Organe bestehen, werden während der gesamten Lebensspanne eines Menschen nicht erneuert. Die Nervenzellen (Neuronen) im menschlichen Gehirn zum Beispiel können so alt sein wie der Organismus, sogar bis zu mehr als einem Jahrhundert, und müssen ein Leben lang funktionieren. Dieses bemerkenswerte Alter der Neuronen könnte ein wichtiger Risikofaktor für neurodegenerative Störungen wie die Alzheimer-Krankheit sein. Entscheidend für das Verständnis dieser Art von Erkrankungen ist ein tieferes Verständnis dafür, wie Nervenzellen im Laufe der Zeit funktionieren und die Kontrolle behalten. Dies eröffnet möglicherweise die Möglichkeit, den Alterungsprozessen dieser spezifischen Zellen therapeutisch entgegenzuwirken.
Die jüngste gemeinsame Veröffentlichung von Hetzer, Tomohisa Toda von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), der auch mit dem Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin, Erlangen, assoziiert ist, und Kollegen gibt neue Einblicke in dieses bisher wenig erforschte Gebiet komplizierter Mechanismen. Die Studie zeigt zum ersten Mal bei Säugetieren, dass RNA – eine essentielle Gruppe von Molekülen, die für verschiedene biologische Prozesse innerhalb der Zelle wichtig ist – das ganze Leben lang bestehen bleiben kann. Die Wissenschaftler identifizierten spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen in den Kernen von Nervenzellen von Mäusen, die zwei Jahre lang, also ein Leben lang, stabil bleiben. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung langlebiger Schlüsselmoleküle für die Aufrechterhaltung der Funktion einer Zelle.
Stabile DNA, vergängliche RNA
Das Innere der Zellen ist ein sehr dynamischer Ort. Einige Bestandteile werden ständig erneuert und aktualisiert, andere bleiben ihr ganzes Leben lang gleich. Es ist wie eine Stadt, in der sich die alten Gebäude mit den neuen vermischen. Die DNA im Zellkern – dem Herzstück der Stadt – ist zum Beispiel so alt wie der Organismus selbst. Die DNA in unseren Nervenzellen ist identisch mit der DNA in den sich entwickelnden Nervenzellen im Mutterleib. Im Gegensatz zur stabilen DNA, die ständig repariert wird, ist die RNA, insbesondere die Boten-RNA (mRNA), die auf der Grundlage der DNA-Informationen Proteine bildet, durch ihre Vergänglichkeit gekennzeichnet. Der zelluläre Geltungsbereich erstreckt sich jedoch über die mRNA hinaus auf eine Gruppe so genannter nicht codierender RNAs. Sie verwandeln sich nicht in Proteine, sondern haben spezifische Aufgaben, die zur Gesamtorganisation und Funktion der Zelle beitragen. Interessanterweise blieb ihre Lebensspanne ein Rätsel. Bis jetzt.
Langlebige RNAs in verschiedenen Zelltypen im Gehirn
Hetzer und Co. machten sich daran, dieses Geheimnis zu entschlüsseln. Dazu wurden RNAs in den Gehirnen neugeborener Mäuse „markiert“. Für diese Markierung verwendeten die Forscher RNA-Analoga – strukturell ähnliche Moleküle – mit kleinen chemischen Haken, die fluoreszierende Moleküle an die eigentlichen RNAs anklicken. Dies ermöglichte eine effiziente Verfolgung der Moleküle und aussagekräftige mikroskopische Schnappschüsse zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Leben der Mäuse.
Die ersten Bilder zeigten überraschenderweise das Vorhandensein von langlebigen RNAs in verschiedenen Zelltypen im Gehirn. Die Forscher mussten die Daten weiter aufschlüsseln, um die RNAs in den Nervenzellen zu identifizieren. Die Zusammenarbeit mit Todas Labor ermöglichte es ihnen, dieses Chaos bei der Kartierung des Gehirns zu ordnen. In Zusammenarbeit konnten sich die Forscher ausschließlich auf langlebige RNAs in Neuronen konzentrieren. Sie quantifizierten die Konzentration dieser Moleküle während des gesamten Lebens einer Maus, untersuchten ihre Zusammensetzung und analysierten ihre Positionen.
Während der Mensch eine durchschnittliche Lebenserwartung von etwa 70 Jahren hat, beträgt die typische Lebenserwartung einer Maus 2,5 Jahre. Nach einem Jahr war die Konzentration der langlebigen RNAs im Vergleich zu Neugeborenen leicht reduziert. Aber auch nach zwei Jahren waren sie noch nachweisbar, was auf eine lebenslange Persistenz dieser Moleküle hindeutet.
Langlebige RNAs könnten bei der dauerhaften Regulierung der Genomstabilität eine Rolle spielen
Außerdem wiesen die Wissenschaftler nach, dass langlebige RNAs eine wichtige Rolle bei der Langlebigkeit von Zellen spielen. Sie fanden heraus, dass langlebige RNAs in Neuronen aus mRNAs und nicht-kodierenden RNAs bestehen und sich in der Nähe des Heterochromatins ansammeln – der dicht gepackten Region des Genoms, die normalerweise inaktive Gene beherbergt. Anschließend untersuchten sie die Funktion dieser langlebigen RNAs.
In der Molekularbiologie ist die effektivste Methode, dies zu erreichen, die Reduktion des interessierenden Moleküls und die anschließende Beobachtung seiner Auswirkungen. Wie ihr Name und die früheren Experimente der Experten vermuten lassen, sind diese langlebigen RNAs extrem stabil. Die Wissenschaftler wendeten daher einen In-vitro-Ansatz (außerhalb eines lebenden Organismus) an, bei dem sie neuronale Vorläuferzellen verwendeten, d. h. Stammzellen, die in der Lage sind, Nervenzellen, einschließlich Neuronen, hervorzubringen. Dieses Modellsystem ermöglichte es ihnen, effektiv in diese langlebigen RNAs einzugreifen. Eine geringere Menge an langlebigen RNAs führte zu Problemen in der Heterochromatin-Architektur und der Stabilität des genetischen Materials und beeinträchtigte schließlich die Lebensfähigkeit der Zellen. Auf diese Weise konnte die wichtige Rolle der langlebigen RNAs für die Langlebigkeit von Zellen geklärt werden.
Die Studie zeigt, dass langlebige RNAs bei der dauerhaften Regulierung der Genomstabilität eine Rolle spielen könnten. Die lebenslange Aufrechterhaltung der Zelle während des Alterns beinhaltet laut Hetzer eine verlängerte Lebensdauer von Schlüsselmolekülen wie den langlebigen RNAs, die sie gerade identifiziert haben. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch unklar. Zusammen mit noch nicht identifizierten Proteinen bilden langlebige RNAs wahrscheinlich eine stabile Struktur, die irgendwie mit dem Heterochromatin interagiert. Zukünftige Forschungsprojekte in Hetzers Labor sind darauf ausgerichtet, diese fehlenden Verbindungen zu finden und die biologischen Eigenschaften dieser langlebigen RNAs zu verstehen.