La maladie d’Alzheimer se caractérise par l’accumulation d’une protéine toxique appelée « tau », qui endommage les cellules cérébrales et finit par les détruire. Lorsque cette protéine nocive se propage à de nouvelles zones du cerveau, la maladie progresse, entraînant une perte de mémoire croissante et un déclin cognitif. Des chercheurs viennent de découvrir un acteur inattendu dans ce processus. Dans le cadre d’une étude menée sur des souris, ils ont constaté qu’une protéine cérébrale appelée Arc, qui facilite normalement la communication entre les neurones, contribuerait apparemment également à la propagation de la protéine tau toxique des cellules cérébrales malades vers les cellules saines. Cette découverte laisse entrevoir une nouvelle stratégie potentielle pour ralentir la maladie d’Alzheimer. Plutôt que de chercher à éliminer complètement la protéine tau, les futurs traitements pourraient empêcher celle-ci d’atteindre les cellules cérébrales saines. Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Cell.
Comment Arc facilite le transport de la protéine tau toxique
« Je suis ravi que nous ayons identifié une nouvelle voie susceptible de freiner la progression de la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr Jason Shepherd, professeur de neurobiologie à l’University of Utah Health et auteur principal de l’étude. Afin d’étudier comment la maladie d’Alzheimer se propage dans le cerveau, les chercheurs ont comparé des modèles murins de la maladie avec et sans la protéine Arc. Il en est ressorti que l’Arc joue un rôle crucial dans le transport de la protéine tau toxique entre les cellules nerveuses. Dans des conditions normales, Arc est une protéine neuronale importante qui participe à la communication entre les neurones et joue un rôle dans les processus d’apprentissage et de mémoire. Elle est activée lors de l’activité neuronale et contribue au traitement et au stockage des informations au sein du cerveau.
L’une des fonctions centrales de l’Arc consiste à s’incorporer dans de petites vésicules entourées d’une membrane, appelées vésicules extracellulaires (EV). Ces vésicules servent en quelque sorte de vecteurs de transport entre les neurones et permettent l’échange de protéines, d’ARN et d’autres molécules de signalisation. Elles favorisent ainsi la communication au sein du cerveau au niveau cellulaire. Les chercheurs ont désormais pu démontrer que ce mécanisme de transport naturel est détourné par la pathologie d’Alzheimer.
La protéine tau pathogène se lie à Arc et est intégrée dans les mêmes vésicules extracellulaires qui sont normalement destinées à l’échange physiologique d’informations. Ainsi, la protéine tau n’est pas dégradée à l’intérieur de la cellule malade, mais activement transportée hors de celle-ci. Dès que ces vésicules sont absorbées par des neurones sains, la protéine tau toxique pénètre dans les nouvelles cellules et peut y déclencher le repliement anormal des protéines tau endogènes. Ce mécanisme dit « de type prion » entraîne une propagation progressive des dépôts protéiques pathologiques dans le cerveau, touchant des réseaux neuronaux de plus en plus étendus.
Il est particulièrement significatif de noter que l’Arc a à l’origine une fonction protectrice, puisqu’il aide les cellules à éliminer les quantités excédentaires ou nocives de protéines. Dans ce cas précis, cette voie de communication et d’élimination, normalement utile, devient toutefois un point faible, car elle permet à la protéine tau toxique de se propager efficacement entre les neurones. Les chercheurs ont également pu montrer que ce processus est considérablement réduit, voire presque totalement empêché, lorsque l’Arc est absent des modèles, ce qui souligne le rôle central de cette protéine dans le mécanisme de propagation de la maladie.
La protéine tau rend les cellules cérébrales saines toxiques
Chaque neurone contient de la protéine tau, mais dans la maladie d’Alzheimer, celle-ci commence à s’agréger en gros amas collants qui perturbent le système de transport interne de la cellule, avant de finir par détruire le neurone. Mitali Tyagi, PhD, post-doctorante à l’université de Washington à Saint-Louis et première autrice de l’étude, qui a mené ces recherches pendant son doctorat en neurosciences au laboratoire Shepherd de l’U of U Health, compare ces agrégats à des « monstres de colle ». « Ils s’agglutinent les uns aux autres et bloquent le transport à l’intérieur du neurone », explique Mitali Tyagi. « Elles peuvent toutefois se diviser en « monstres collants » plus petits, appelés germes de tau, qui peuvent ensuite être transmis à un nouveau neurone. Dès que ce germe de tau entre en contact avec de la protéine tau saine, il peut l’endommager. C’est ainsi que le processus pathologique recommence dans un neurone sain. »
Dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer, l’équipe a découvert dans le tissu cérébral des vésicules extracellulaires contenant à la fois de l’Arc et de la protéine Tau « collante ». Ces vésicules étaient capables de pénétrer dans des cellules saines et de déclencher la formation de nouveaux agrégats de protéine Tau. La situation a radicalement changé lorsque l’Arc a été supprimé. Les souris dépourvues de cette protéine présentaient des vésicules extracellulaires ne contenant que très peu de protéine tau, et la maladie ne pouvait plus se propager efficacement aux cellules cérébrales voisines. « Lorsque nous avons supprimé Arc, nous avons constaté que la transmission de la protéine tau était extrêmement réduite », a déclaré Tyagi. « Elle avait presque complètement disparu. »
Arc a à la fois des effets néfastes et bénéfiques
Bien que le blocage d’Arc puisse sembler une stratégie thérapeutique évidente, les chercheurs ont découvert que cette protéine joue également un rôle protecteur important aux stades précoces de la maladie.En aidant les neurones à éliminer l’excès de protéine tau toxique, Arc semble permettre aux cellules endommagées de survivre plus longtemps. Chez les souris dépourvues d’Arc, la protéine tau toxique restait piégée dans les neurones, ce qui entraînait une mort plus rapide de ces cellules déjà malades.
En l’absence d’Arc, la protéine tau reste piégée dans les neurones et s’accumule jusqu’à atteindre des concentrations toxiques. En présence d’Arc, la protéine tau peut être libérée dans des vésicules extracellulaires. Bien que cela contribue à réduire l’accumulation de protéine tau dans le neurone d’origine, la protéine tau libérée peut être absorbée par les neurones sains voisins et favoriser ainsi la propagation de la pathologie.
Ces résultats suggèrent que le traitement le plus efficace ne consiste peut-être pas à empêcher les cellules malades de libérer la protéine tau. Il serait peut-être préférable d’empêcher ces vésicules extracellulaires toxiques d’atteindre les neurones sains.
Une nouvelle cible potentielle pour les traitements de la maladie d’Alzheimer
Les chercheurs ont également découvert, dans du tissu cérébral humain, des vésicules extracellulaires contenant à la fois de l’Arc et de la protéine tau, ce qui suggère que le même mécanisme pourrait exister chez l’homme. Ils soulignent toutefois que de nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires avant qu’un traitement potentiel puisse être proposé aux patients.
« La majeure partie de nos travaux a jusqu’à présent été menée sur des souris et non sur l’homme », explique Shepherd. « Nous disposons de quelques indices suggérant que ce qui se passe chez ces souris pourrait également se produire chez l’homme, mais nous n’en sommes pas encore certains. Et nous sommes encore loin de pouvoir affirmer que nous développons un traitement pour quoi que ce soit. Mais cela pourrait ouvrir de nouvelles voies pour y parvenir. » Une stratégie thérapeutique prometteuse pourrait donc consister à empêcher de manière ciblée la propagation des vésicules extracellulaires contenant de la protéine tau, avant que celles-ci n’atteignent les cellules nerveuses saines et n’y provoquent de nouveaux dépôts protéiques pathologiques. Comme ces vésicules semblent jouer un rôle central dans la « propagation » de la pathologie, il serait envisageable soit de les intercepter dans l’espace extracellulaire, soit de bloquer leur absorption par les neurones sains, soit d’influencer leur formation dès le stade des cellules malades.
De telles approches ne viseraient pas à réparer les lésions cérébrales déjà existantes, mais plutôt à ralentir la progression de la maladie ou, dans le meilleur des cas, à l’arrêter. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer en particulier, le moment de l’intervention est considéré comme décisif, car des lésions neuronales irréversibles apparaissent dès les premiers stades de la maladie et ne peuvent plus être régénérées par la suite. Une intervention sur les mécanismes de propagation de la protéine tau pourrait donc présenter un intérêt clinique, en particulier aux stades précoces de la maladie. Dans le même temps, les chercheurs soulignent qu’il s’agit jusqu’à présent principalement de résultats issus de modèles animaux et qu’on ignore encore dans quelle mesure ce mécanisme se déroule exactement de la même manière chez l’homme. Néanmoins, l’identification du transport vésiculaire médié par Arc ouvre de nouvelles pistes pour de futurs médicaments, par exemple grâce à des anticorps se liant spécifiquement aux vésicules chargées de protéine tau, ou à des inhibiteurs moléculaires empêchant de manière ciblée la libération ou l’absorption de ces vésicules. À long terme, cela pourrait déboucher sur des traitements qui ne se contenteraient pas d’agir de manière symptomatique, mais qui interviendraient directement dans le processus de propagation à l’origine de la maladie, ralentissant ainsi considérablement le déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.