La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de una proteína tóxica llamada tau, que daña las células cerebrales y, finalmente, las destruye. A medida que esta proteína dañina se extiende a nuevas zonas del cerebro, la enfermedad avanza, lo que provoca una pérdida de memoria cada vez mayor y un deterioro cognitivo. Ahora, los investigadores han descubierto un factor inesperado en este proceso. En un estudio realizado con ratones, han descubierto que una proteína cerebral llamada Arc, que normalmente favorece la comunicación entre las neuronas, parece contribuir también a que la proteína Tau tóxica se propague desde las neuronas enfermas a las sanas. El descubrimiento apunta a una posible nueva estrategia para ralentizar la enfermedad de Alzheimer. En lugar de intentar eliminar por completo la proteína tau, los futuros tratamientos podrían impedir que llegue a las células cerebrales sanas. Los resultados se han publicado en la revista científica Cell.
Cómo ayuda Arc a la proteína tau tóxica en su transporte
«Me entusiasma que hayamos identificado una nueva vía para, posiblemente, detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer», afirmó el Dr. Jason Shepherd, catedrático de Neurobiología en la University of Utah Health y autor principal del estudio. Para investigar cómo se propaga la enfermedad de Alzheimer en el cerebro, los investigadores compararon modelos murinos de la enfermedad con y sin la proteína Arc. Los resultados revelaron que Arc desempeña un papel decisivo en el transporte de la proteína tau tóxica entre las neuronas. En condiciones normales, Arc es una proteína neuronal importante que participa en la comunicación entre las neuronas y desempeña un papel en los procesos de aprendizaje y memoria. Se activa durante la actividad neuronal y contribuye a procesar y almacenar información dentro del cerebro.
Una función fundamental de Arc consiste en incorporarse a pequeñas vesículas rodeadas por una membrana, denominadas vesículas extracelulares (EV). Estas vesículas actúan como una especie de vehículo de transporte entre las neuronas y permiten el intercambio de proteínas, ARN y otras moléculas de señalización. De este modo, favorecen la comunicación en el cerebro a nivel celular. Los investigadores han podido demostrar ahora que la patología del Alzheimer se aprovecha de este mecanismo de transporte natural.
En este proceso, la proteína tau, causante de la enfermedad, se une a Arc y se incorpora a las mismas vesículas extracelulares que normalmente están destinadas al intercambio fisiológico de información. De este modo, la proteína tau no se degrada dentro de la célula enferma, sino que se transporta activamente fuera de ella. En cuanto estas vesículas son absorbidas por neuronas sanas, la proteína tau tóxica llega a las nuevas células y allí puede provocar el plegamiento anómalo de las proteínas tau propias del organismo. Este mecanismo, denominado «similar al de los priones», provoca que los depósitos proteicos patológicos se propaguen gradualmente por el cerebro y afecten a redes neuronales cada vez más amplias.
Es especialmente significativo que la propia Arc tenga, en principio, una función protectora, ya que ayuda a las células a eliminar el exceso de proteínas o aquellas que resultan dañinas. Sin embargo, en este caso, esta vía de eliminación y comunicación, que en realidad es útil, se convierte en un punto débil, ya que permite que la proteína tau tóxica se propague eficazmente entre las neuronas. Los investigadores también pudieron demostrar que este proceso se reduce significativamente o se impide casi por completo cuando Arc no está presente en los modelos, lo que subraya el papel central de esta proteína en el mecanismo de propagación de la enfermedad.
La proteína tau convierte las células cerebrales sanas en tóxicas
Todas las neuronas contienen tau, pero en la enfermedad de Alzheimer, la proteína comienza a agruparse en grandes aglomerados pegajosos que alteran el sistema de transporte interno de la célula, antes de acabar matando a la neurona. Mitali Tyagi, doctora y becaria posdoctoral en la Universidad de Washington en San Luis, y autora principal del estudio —quien llevó a cabo la investigación durante su doctorado en Neurociencias en el Laboratorio Shepherd de la U of U Health—, compara estos aglomerados con «monstruos de pegamento». «Se pegan entre sí y bloquean el transporte dentro de la neurona», explica Tyagi. «Sin embargo, pueden dividirse en “monstruos pegajosos” más pequeños, los llamados “gérmenes de tau”, que luego pueden transmitirse a una nueva neurona. En cuanto este germen de tau entra en contacto con tau sana, puede dañarla. Así comienza de nuevo el proceso patológico en una neurona sana».
En el modelo murino de Alzheimer, el equipo encontró en el tejido cerebral vesículas extracelulares que contenían tanto Arc como tau «pegajosa». Estas vesículas eran capaces de penetrar en células sanas y desencadenar la formación de nuevos aglomerados de tau. El panorama cambió drásticamente cuando se eliminó la proteína Arc. Los ratones que carecían de esta proteína presentaban vesículas extracelulares que contenían muy poca proteína tau, y la enfermedad ya no podía propagarse de forma efectiva a las células cerebrales vecinas. «Cuando eliminamos Arc, observamos que la transmisión de tau se reducía de forma extrema», afirmó Tyagi. «Había desaparecido casi por completo».
Arc tiene efectos tanto perjudiciales como beneficiosos
Aunque el bloqueo de Arc pueda parecer una estrategia terapéutica obvia, los investigadores descubrieron que la proteína también desempeña un importante papel protector en las primeras fases de la enfermedad.Al ayudar a las neuronas a eliminar el exceso de tau tóxico, Arc parece permitir que las células dañadas sobrevivan durante más tiempo. En los ratones sin Arc, el tau tóxico permaneció atrapado en las neuronas, lo que provocó que estas células, ya enfermas, murieran más rápidamente.
Cuando falta Arc, la proteína tau queda atrapada en las neuronas y se acumula hasta alcanzar concentraciones tóxicas. Si hay Arc presente, la proteína tau puede liberarse en vesículas extracelulares. Aunque esto contribuye a reducir la acumulación de tau en la neurona original, la proteína tau liberada puede ser absorbida por neuronas sanas vecinas, lo que favorece la propagación de la patología.
Estos hallazgos sugieren que el tratamiento más eficaz podría no consistir en impedir que las células enfermas liberen tau. En cambio, podría ser mejor evitar que estas vesículas extracelulares tóxicas lleguen a las neuronas sanas.
Una nueva diana potencial para los tratamientos contra el Alzheimer
Los investigadores también encontraron vesículas extracelulares que contenían tanto Arc como tau en tejido cerebral humano, lo que sugiere que el mismo mecanismo podría existir también en las personas. No obstante, subrayan que aún es necesaria mucha más investigación antes de que una posible terapia pueda llegar a los pacientes.
«La mayor parte de nuestro trabajo se ha llevado a cabo hasta ahora en ratones y no en humanos», afirma Shepherd. «Tenemos algunos indicios de que lo que ocurre en estos ratones también podría ocurrir en los seres humanos, pero aún no lo sabemos. Y todavía estamos muy lejos de poder afirmar que estamos desarrollando un tratamiento para nada. Pero podría abrir nuevas vías para llegar hasta allí». Por lo tanto, una estrategia terapéutica prometedora podría consistir en impedir de forma selectiva la propagación de las vesículas extracelulares que contienen tau, antes de que estas alcancen las neuronas sanas y provoquen allí nuevos depósitos patológicos de proteínas. Dado que estas vesículas parecen desempeñar un papel fundamental en el «transporte» de la patología, sería concebible interceptarlas en el espacio extracelular, bloquear su absorción en las neuronas sanas o influir en su formación ya en las células enfermas.
Estos enfoques no tendrían como objetivo revertir el daño ya producido en el cerebro, sino más bien ralentizar la progresión de la enfermedad o, en el mejor de los casos, detenerla. Precisamente en el caso del Alzheimer, el momento de la intervención se considera decisivo, ya que en las primeras fases de la enfermedad se producen daños neuronales irreversibles que posteriormente ya no pueden regenerarse. Por lo tanto, intervenir en los mecanismos de propagación de la proteína tau podría tener un beneficio clínicamente relevante, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Al mismo tiempo, los investigadores subrayan que, hasta ahora, los resultados proceden principalmente de modelos animales y aún no está claro en qué medida este mecanismo se desarrolla exactamente de la misma manera en los seres humanos. No obstante, la identificación de la transmisión de vesículas mediada por Arc abre nuevas vías para futuros fármacos, por ejemplo, mediante anticuerpos que se unan específicamente a las vesículas cargadas de tau, o mediante inhibidores moleculares que impidan de forma selectiva la liberación o la captación de estas vesículas. A largo plazo, esto podría dar lugar a terapias que no solo actúen de forma sintomática, sino que intervengan directamente en el proceso de propagación que desencadena la enfermedad y, de este modo, ralenticen significativamente el deterioro cognitivo en los pacientes con Alzheimer.