Eine neue Studie der Washington University School of Medicine in St. Louis hat einen möglichen Weg aufgezeigt, wie das Fortschreiten der altersbedingten Makuladegeneration, einer der Hauptursachen für Erblindung bei Menschen über 50, verlangsamt oder gestoppt werden kann. Die Forscher der WashU Medicine und ihre internationalen Kooperationspartner haben Probleme mit dem Cholesterinstoffwechsel als Ursache für diese Art des Sehverlusts identifiziert. Dies könnte möglicherweise einen Zusammenhang zwischen Makuladegeneration und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erklären, die sich beide mit zunehmendem Alter verschlimmern.
Die neuen Erkenntnisse, die anhand von menschlichen Plasmaproben und Mausmodellen für Makuladegeneration gewonnen wurden, deuten darauf hin, dass eine Erhöhung der Menge eines Moleküls namens Apolipoprotein M (ApoM) im Blut Probleme bei der Cholesterinverarbeitung behebt, die zu Zellschäden in den Augen und anderen Organen führen. Verschiedene Methoden zur Erhöhung des ApoM-Spiegels könnten als neue Behandlungsstrategien für altersbedingte Makuladegeneration und möglicherweise auch für einige Formen der Herzinsuffizienz dienen, die durch eine ähnliche Störung der Cholesterinverarbeitung ausgelöst werden.
Makuladegeneration und Sehverlust
„Unsere Studie weist auf einen möglichen Weg hin, um einen großen ungedeckten klinischen Bedarf zu decken“, sagte der leitende Autor Rajendra S. Apte, MD, PhD, Paul A. Cibis Distinguished Professor für Augenheilkunde und Sehwissenschaften an der WashU Medicine. „Derzeitige Therapien, die das Risiko eines weiteren Sehverlusts verringern, sind auf die fortgeschrittensten Stadien der Makuladegeneration beschränkt und können die Krankheit nicht rückgängig machen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Entwicklung von Behandlungen, die den ApoM-Spiegel erhöhen, die Krankheit behandeln oder sogar verhindern und somit das Sehvermögen älterer Menschen erhalten könnte.“
Bei der Makuladegeneration können Ärzte laut Apte bei einer Augenuntersuchung cholesterinreiche Ablagerungen unter der Netzhaut erkennen. In frühen Stadien kann das Sehvermögen noch normal sein, aber die Ablagerungen verstärken Entzündungen und andere schädliche Prozesse, die zu einem allmählichen Verlust des zentralen Sehvermögens führen. Bei der häufigsten Form, der „trockenen“ Makuladegeneration, können die Zellen im zentralen Teil der Netzhaut geschädigt werden, was zu einer Art Neurodegeneration führt, die als geografische Atrophie bezeichnet wird und ähnlich ist wie die Vorgänge im Gehirn bei Erkrankungen wie Alzheimer. Die trockene Makuladegeneration kann sich zu einer „feuchten“ Makuladegeneration entwickeln, bei der abnormales Blutgefäßwachstum das Sehvermögen schädigt. Geografische Atrophie und feuchte Makuladegeneration sind fortgeschrittene Formen der Erkrankung, die mit einem Verlust der Sehkraft einhergehen. Obwohl einige zugelassene Therapien für fortgeschrittene Erkrankungen verfügbar sind, ist der Krankheitsprozess selbst in diesem Stadium nicht reversibel.
Geringer ApoM-Spiegel erhöht das Risiko für Augenerkrankungen und Herzinsuffizienz
In den letzten Jahren haben sich Hinweise darauf verdichtet, dass ApoM als Schutzmolekül mit bekannten entzündungshemmenden Wirkungen und Funktionen für die Aufrechterhaltung eines gesunden Cholesterinstoffwechsels dienen kann. Vor diesem Hintergrund wollten Apte und Co-Seniorautor Ali Javaheri, MD, PhD, Assistenzprofessor für Medizin, untersuchen, ob ein mit zunehmendem Alter sinkender ApoM-Spiegel an der Störung des Cholesterinstoffwechsels beteiligt sein könnte, die verschiedenen Alterskrankheiten wie Makuladegeneration und Herzerkrankungen zugrunde liegt. Sie zeigten, dass Patienten mit Makuladegeneration im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen einen verringerten ApoM-Spiegel im Blut aufweisen. Frühere Arbeiten von Javaheri, einem Kardiologen an der WashU Medicine, zeigten, dass Patienten mit verschiedenen Formen von Herzinsuffizienz ebenfalls einen verringerten ApoM-Spiegel im Blut aufweisen.
Diese Studie hat gezeigt, dass ApoM eine Schlüsselkomponente in den „guten Cholesterin“-Stoffwechselwegen ist, die überschüssiges Cholesterin – das schlechte Cholesterin, das Entzündungen begünstigt – abbauen und über die Leber aus dem Körper ausscheiden. Die Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bei einem niedrigen ApoM-Spiegel die Zellen in der Netzhaut und im Herzmuskel Cholesterinablagerungen nicht richtig verstoffwechseln können und Schwierigkeiten haben, diese angesammelten Lipide abzubauen. Wenn sich diese Lipide ansammeln, kommt es zu Entzündungen und Zellschäden. Um zu sehen, ob sie die schädlichen Auswirkungen eines niedrigen ApoM-Spiegels umkehren können, erhöhten die Forscher den ApoM-Spiegel in Mausmodellen mit Makuladegeneration mithilfe von genetischer Modifikation oder Plasmatransfer von anderen Mäusen. Die Mäuse zeigten Anzeichen einer verbesserten Netzhautgesundheit, einer verbesserten Funktion der lichtempfindlichen Zellen in der Netzhaut und einer verringerten Ansammlung von Cholesterinablagerungen.
Für einen gesunden Cholesterinstoffwechsel in Augen und Herz sorgen
Die Forscher fanden außerdem Hinweise darauf, dass ApoM einen Signalweg auslöst, der das Cholesterin in Zellkompartimenten namens Lysosomen abbaut, die für ihre wichtige Rolle bei der Entsorgung von Zellabfällen bekannt sind. Zudem stellten sie fest, dass ApoM an ein Molekül namens Sphingosin-1-Phosphat (S1P) gebunden sein muss, um die positiven Wirkungen der ApoM-Behandlung bei Mäusen zu erzielen. Die Ergebnisse könnten auch Auswirkungen auf zukünftige Interventionen haben, die den ApoM-Spiegel bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhen. „Einer der spannenden Aspekte dieser Zusammenarbeit ist die Erkenntnis, dass zwischen den Pigmentepithelzellen der Netzhaut und den Herzmuskelzellen, die beide empfindlich auf einen niedrigen ApoM-Spiegel reagieren, ein Zusammenhang besteht“, so Javeheri. Möglicherweise reguliert die Wechselwirkung zwischen ApoM und S1P den Cholesterinstoffwechsel in beiden Zelltypen. Die Forscher möchten Strategien finden, mit denen ApoM erhöht werden kann, um den Cholesterinstoffwechsel in Augen und Herz langfristig auf einem gesunden Niveau zu halten, und so zwei schweren Alterserkrankungen vorzubeugen.