Studien an Mäusen haben gezeigt, dass ein im Darm produziertes Hormon Signale an das Gehirn senden und beeinflussen kann, wie viel Energie der Körper verbraucht. Dieses Hormon namens FGF19 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19) aktiviert Prozesse, die dem Körper helfen, mehr Energie zu verbrauchen, gespeichertes Fett als Brennstoff zu nutzen und die Gewichtskontrolle sowie den Blutzuckerspiegel bei übergewichtigen Tieren zu verbessern.
Die Forscher brachten diese Effekte mit der Wirkung von FGF19 im Hypothalamus in Verbindung, einer wichtigen Region des Gehirns, die Informationen aus dem Rest des Körpers und der Umgebung empfängt, um den Energiestoffwechsel zu koordinieren. Sie fanden heraus, dass FGF19-Signale im Hypothalamus die Aktivität thermogener Adipozyten (d. h. Fettzellen, die Energie verbrennen, um Wärme zu erzeugen) steigern. Dabei handelt es sich um spezialisierte Fettzellen, die dem Körper helfen, Wärme zu erzeugen, anstatt Kalorien zu speichern.
Neue Wege für die Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes
Aufgrund dieser Erkenntnisse glauben die Wissenschaftler, dass FGF19 als Inspiration für neue Medikamente gegen Fettleibigkeit, Diabetes und andere Stoffwechselerkrankungen dienen könnte. Die Idee besteht darin, Verbindungen zu entwickeln, die das Verhalten natürlicher Substanzen im Körper nachahmen und die Wirkung endogener Verbindungen (d. h. vom Körper selbst produzierter Verbindungen) imitieren. Diese Strategie ähnelt der Wirkungsweise einiger der neuesten Medikamente gegen Diabetes und Adipositas. Ozempic enthält beispielsweise Semaglutid, einen Wirkstoff, der Rezeptoren aktiviert, die das Hormon GLP-1 nachahmen. Auf diese Weise sendet es Sättigungssignale an das Gehirn und hilft den Patienten, sich mit weniger Nahrung satt zu fühlen.
Laut der Studie hat FGF19 mehr bewirkt als nur den Appetit oder die Fettspeicherung zu verändern. Das Hormon senkte auch periphere Entzündungen und verbesserte die Kältetoleranz der Tiere. Als die Forscher jedoch das sympathische Nervensystem blockierten, verschwanden diese Vorteile. In weiteren Experimenten beobachteten sie, dass Kälteeinwirkung die Expression von FGF19-Rezeptoren im Hypothalamus erhöhte. Da der Hypothalamus für die Aufrechterhaltung der Körpertemperatur entscheidend ist, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass FGF19 dem Körper helfen könnte, sich durch die Koordinierung des Energiehaushalts und der Thermoregulation anzupassen.
FGF19, Thermogenese und die Steuerung des Energiehaushalts durch das Gehirn
„FGF19 wurde bereits mit einer Verringerung der Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht. Unsere Arbeit hat neue Erkenntnisse gebracht, indem sie gezeigt hat, dass es auch eine wichtige Rolle spielt, indem es auf den Hypothalamus wirkt und eine Steigerung des Energieverbrauchs im weißen und braunen Fettgewebe stimuliert. Mit anderen Worten: Es kontrolliert nicht nur den Appetit, sondern stimuliert auch die Thermogenese. In Bezug auf Therapien im Zusammenhang mit Fettleibigkeit wäre es also sehr sinnvoll”, erklärt Professor Helena Cristina de Lima Barbosa vom Forschungszentrum für Fettleibigkeit und Komorbiditäten (OCRC) der Staatlichen Universität von Campinas (UNICAMP).
Das OCRC ist ein Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentrum (RIDC) der FAPESP, die das Projekt auch durch Stipendien für den Doktoranden Lucas Zangerolamo, den Erstautor der Studie, unter der Leitung von Barbosa finanziert hat. Die Arbeit wurde ausführlich in einem Artikel beschrieben, der im American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism veröffentlicht und dort als Top-Artikel im Mai hervorgehoben wurde.
Globale Adipositas-Krise und dringende Gesundheitsziele
Der World Atlas of Obesity 2025 warnt davor, dass die globalen Gesundheitsziele für dieses Jahr nicht erreicht werden, wenn sich die aktuellen Trends fortsetzen. Zu diesen Zielen gehören die Eindämmung der Zunahme von Diabetes und Adipositas sowie die Senkung der vorzeitigen Todesfälle aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Atemwegserkrankungen und Krebs um 25 % gegenüber dem Referenzjahr 2010.
Der Atlas schätzt, dass derzeit weltweit mehr als 1 Milliarde Menschen mit Adipositas leben. Adipositas, auch Fettleibigkeit genannt, ist eine chronische Erkrankung, bei der sich übermäßig viel Körperfett ansammelt und dadurch die Gesundheit beeinträchtigt wird. Sie entsteht meist durch ein langfristiges Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und -verbrauch, wird jedoch von vielen Faktoren beeinflusst, darunter genetische Veranlagung, hormonelle Regulation, Lebensstil, psychische Belastungen und soziale Bedingungen. Adipositas erhöht das Risiko für zahlreiche Folgeerkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Probleme, bestimmte Krebsarten und Gelenkbeschwerden.
Wenn keine wirksamen Maßnahmen ergriffen werden, könnte diese Zahl bis 2030 auf über 1,5 Milliarden ansteigen. Adipositas wird bereits mit etwa 1,6 Millionen vorzeitigen Todesfällen pro Jahr aufgrund nicht übertragbarer Krankheiten in Verbindung gebracht. In Brasilien sind etwa 31 % der Bevölkerung fettleibig. Darüber hinaus erreichen zwischen 40 % und 50 % der Erwachsenen nicht die empfohlenen Werte für körperliche Aktivität in Bezug auf Häufigkeit oder Intensität.
Woher FGF19 kommt und wie es wirkt
FGF19, das an der Steuerung des Energiestoffwechsels beteiligt ist, wird hauptsächlich im Dünndarm produziert. In der Leber reguliert es die Produktion von Gallensäuren und beeinflusst auch die Synthese von Glukose und Fetten. Während seine primären Funktionen in der Leber in der wissenschaftlichen Literatur umfassend untersucht wurden, haben seine Auswirkungen auf das Gehirn weit weniger Beachtung gefunden. „Im Labor arbeiten wir mit Gallensäuren, die auch Gegenstand meines Masterstudiums sind und die die Freisetzung von FGF-19 regulieren. Unsere ersten Studien haben uns auf diesen Weg geführt“, erklärte Zangerolamo gegenüber Agência FAPESP.
Im Alter von acht Wochen wurden die in der Studie verwendeten Mäuse nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt eine Standarddiät (Kontrolle), die andere wurde mit einer fettreichen Kost gefüttert, um Fettleibigkeit zu induzieren. Anschließend verabreichten die Forscher den fettleibigen Tieren FGF19 direkt ins Gehirn. Alle Mäuse wurden unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen hinsichtlich Temperatur, Beleuchtung und Zugang zu Wasser gehalten.
In dem Artikel berichten die Wissenschaftler, dass die zentrale FGF19-Signalübertragung die Energiehomöostase verbessert hat. Dies geschah durch die Steigerung der Aktivität des sympathischen Nervensystems und die Stimulierung der Thermogenese im Fettgewebe, wodurch das Gewebe mehr Energie in Form von Wärme verbrauchte. „Das Gehirn spielt eine äußerst wichtige Rolle bei der Steuerung der Fettleibigkeit des Körpers. Gleichzeitig mit dem Empfang von Informationen aus peripheren Geweben löst es Befehle aus. Diese Befehle, die offenbar das sympathische Nervensystem nutzen, scheinen eine interessante Möglichkeit zu sein, über den Energieverbrauch nachzudenken“, fügt Barbosa hinzu.
Tiefer in die Gehirnzellen und FGF19-Rezeptoren eintauchen
Um besser zu verstehen, welche Gehirnzellen auf FGF19 reagieren, haben die Autoren öffentliche scRNA-seq-Daten aus mehreren Studien zum Hypothalamus zusammengestellt und untersucht. Diese Methode ermöglicht es, RNA aus einzelnen Zellen zu sequenzieren und so aufzudecken, welche Gene in jedem Zelltyp aktiv sind. Insgesamt bewertete das Team die Transkription von mehr als 50.000 einzelnen Zellen, um hypothalamische Zellpopulationen zu identifizieren, die FGF19-Rezeptoren exprimieren.
Die Forscher stellen fest, dass eine zentrale Frage nun lautet, wie der Körper dazu angeregt werden kann, selbst mehr FGF19 zu produzieren. Sie arbeiten auch daran, diese Erkenntnisse mit dem bereits bekannten Wissen über die neuronalen Schaltkreise, die das Essverhalten regulieren, in Verbindung zu bringen. „Wir möchten dieses Verständnis erweitern. Wir untersuchen den Hypothalamus, um die Entzündungen zu bewerten, die häufig bei einer fettreichen Ernährung auftreten, und um festzustellen, ob FGF19 in diesem Bereich eine Rolle spielt“, sagt Zangerolamo, der einen Teil der Arbeit während eines Praktikums am Joslin Diabetes Center der Harvard Medical School bei Professor Yu-Hua Tseng, ebenfalls Autor des Artikels, durchgeführt hat.
Ein verstecktes Regulationssystem hilft zu bestimmen, wie viel Fett der Körper speichert oder verliert
Wenn es um die Erhaltung eines gesunden Fettgewebes geht, spielt ein bestimmtes Protein eine wichtige Rolle. Unsere Fettzellen, auch Adipozyten genannt, tun weit mehr, als nur überschüssiges Körpergewicht zu speichern. Sie dienen dem Körper als wichtige Energiereserve. In jedem Adipozyten ist das Fett in Lipidtröpfchen verpackt, die bei Bedarf – beispielsweise in den Stunden zwischen den Mahlzeiten – als Brennstoff genutzt werden können. Um diese gespeicherte Energie freizusetzen, nutzt der Körper ein Protein namens HSL, das ähnlich wie ein Schalter funktioniert. Wenn die Energie zur Neige geht, aktivieren Hormone wie Adrenalin das HSL und veranlassen es, Fett freizusetzen, das dann verschiedene Organe versorgen kann. Ohne HSL wäre zu erwarten, dass sich Fett ansammelt, als hätte der Körper keinen Zugang mehr zu seiner Energieversorgung. Überraschenderweise ist dies jedoch nicht der Fall. Untersuchungen an Mäusen und Patienten mit Mutationen im HSL-Gen zeigen, dass der Mangel an diesem Protein nicht zu übermäßigem Fett oder Fettleibigkeit führt. Stattdessen kommt es bei den Betroffenen zu einem Verlust an Fettmasse, einer Erkrankung, die als Lipodystrophie bezeichnet wird. Obwohl Adipositas und Lipodystrophie scheinbar gegensätzliche Erkrankungen sind, sind bei beiden Fettzellen beteiligt, die nicht richtig funktionieren. Infolgedessen kann jede dieser Erkrankungen zu Stoffwechselstörungen und Herz-Kreislauf-Problemen beitragen.
Um dieses überraschende Verhalten zu verstehen, untersuchte ein Team unter der Leitung von Dominique Langin, Professor an der Universität Toulouse innerhalb des I2MC, genauer, wo HSL in Adipozyten zu finden ist. Das Protein ist bekannt für seine Rolle an der Oberfläche von Lipidtröpfchen, wo es den Abbau von gespeichertem Fett unterstützt. Die Studie ergab jedoch, dass HSL auch im Zellkern von Fettzellen vorkommt. „Im Zellkern der Adipozyten kann sich HSL mit vielen anderen Proteinen verbinden und an einem Programm teilnehmen, das eine optimale Menge an Fettgewebe aufrechterhält und die Adipozyten ‚gesund‘ hält“, erklärt Jérémy Dufau, Mitautor der Studie, der seine Doktorarbeit zu diesem Thema abgeschlossen hat.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die HSL-Konzentration im Zellkern streng reguliert wird. Adrenalin, das die Form von HSL aktiviert, die sich auf den Lipidtröpfchen befindet, regt das Protein ebenfalls dazu an, den Zellkern zu verlassen. Dieser Prozess findet auf natürliche Weise während des Fastens statt. Im Gegensatz dazu weisen fettleibige Mäuse erhöhte HSL-Konzentrationen im Zellkern auf, was auf eine Verschiebung in diesem Regulationssystem hindeutet. „HSL ist seit den 1960er Jahren als fettmobilisierendes Enzym bekannt. Heute wissen wir jedoch, dass es auch im Zellkern von Adipozyten eine wichtige Rolle spielt, wo es zur Erhaltung eines gesunden Fettgewebes beiträgt“, sagt Dominique Langin. Diese zusätzliche Funktion erklärt, warum das Fehlen von HSL zu Lipodystrophie führt, und liefert neue Erkenntnisse über Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und damit verbundene gesundheitliche Komplikationen. Kontinuierliche wissenschaftliche Forschung ist entscheidend für die Verbesserung der Präventionsmaßnahmen und der Patientenversorgung.