Eine neue Untersuchung von Forschern der University of East Anglia (UEA), Oxford BioDynamics und weiteren Einrichtungen liefert Hinweise darauf, dass die ausgeprägte Erschöpfung bei mehreren sehr unterschiedlichen Erkrankungen auf teilweise gemeinsame biologische Regulationsprozesse zurückgehen könnte.
Untersucht wurden ME/CFS, Long Covid, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS), rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose. Obwohl diese Erkrankungen unterschiedliche Ursachen und Krankheitsbilder haben, treten bei ihnen teilweise ähnliche Beschwerden auf – darunter starke Erschöpfung, kognitive Einschränkungen, Schlafprobleme und Störungen des autonomen Nervensystems. Die Studie wurde im Journal of Translational Medicine veröffentlicht.
Nicht die gleichen Gene – sondern die gleichen Netzwerke
Eine Besonderheit der Untersuchung liegt darin, dass die Wissenschaftler nicht ausschließlich danach suchten, welche einzelnen Gene bei den fünf Erkrankungen beteiligt sind. Stattdessen betrachteten sie die dreidimensionale Organisation des Erbguts. DNA liegt in unseren Zellen nicht einfach als gerade Kette vor, sondern ist räumlich gefaltet. Dadurch können Bereiche des Genoms, die auf der DNA-Sequenz weit voneinander entfernt liegen, miteinander in Kontakt kommen und gemeinsam beeinflussen, welche Gene aktiv sind.
Für diese Analyse verwendeten die Forscher die EpiSwitch-Orion-Plattform von Oxford BioDynamics. Sie verknüpften vorhandene genomweite Assoziationsdaten zu Long Covid, PTBS, rheumatoider Arthritis und MS mit 3D-Genomdaten aus einer früheren ME/CFS-Untersuchung.
Dabei zeigte sich ein interessantes Muster: Auf Ebene einzelner Gene gab es nur geringe direkte Überschneidungen zwischen den Erkrankungen. Betrachteten die Forscher dagegen die biologischen Netzwerke, in denen diese Gene zusammenwirken, wurden deutlich mehr Gemeinsamkeiten sichtbar.
Immunabwehr, Energieversorgung und Stoffwechsel im Mittelpunkt
Die gemeinsamen Netzwerke standen unter anderem mit mehreren grundlegenden Prozessen in Verbindung.
Dazu gehörten:
- die Regulation des Immunsystems,
- Entzündungs- und Zytokin-Signale,
- die Funktion der Mitochondrien und damit die zelluläre Energieproduktion,
- Stoffwechselprozesse,
- Reaktionen auf Stress,
- neuroendokrine Signalwege.
Damit ergibt sich ein mögliches biologisches Modell dafür, wie unterschiedliche Auslöser zu ähnlichen Beschwerden führen könnten. Eine Infektion wie SARS-CoV-2, eine länger anhaltende Immunaktivierung oder ein traumatisches Erlebnis sind zunächst völlig unterschiedliche Ereignisse. Wenn sie jedoch bestimmte regulatorische Systeme beeinflussen, könnten daraus teilweise ähnliche Veränderungen in den Netzwerken entstehen, die Immunfunktion, Stoffwechsel, Stressreaktion und Energieversorgung miteinander verbinden.
Das ist bislang allerdings eine biologische Hypothese und kein Nachweis dafür, dass bei allen fünf Erkrankungen derselbe Mechanismus abläuft. Die Autoren selbst sehen weitere Untersuchungen als notwendig an.
Ein Gen namens LAG3 rückt bei ME/CFS in den Fokus
Besonders interessant ist ein Teil der Analyse, der sich auf ME/CFS konzentrierte. Die Forscher identifizierten dabei unter anderem LAG3 als möglichen Kandidaten für weitere Untersuchungen. Das Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von T-Zellen, die an der Steuerung der Immunabwehr beteiligt sind.
LAG3 gehört zu den sogenannten Immun-Checkpoints. Diese regulieren die Aktivität von Immunzellen und verhindern, dass eine Immunreaktion dauerhaft außer Kontrolle gerät. Bei einer länger anhaltenden Aktivierung können T-Zellen einen Zustand erreichen, der als T-Zell-Erschöpfung bezeichnet wird. Dabei verändert sich ihre Funktion und ihre Fähigkeit, auf bestimmte Signale zu reagieren.
Für ME/CFS ist dieser Zusammenhang deshalb interessant, weil eine anhaltende Veränderung der Immunregulation zu den möglichen Mechanismen gehört, die derzeit erforscht werden. Die aktuelle Studie zeigt allerdings noch nicht, dass LAG3 die Ursache von ME/CFS ist. Vielmehr liefert die Analyse einen Hinweis darauf, dass dieser Signalweg bei der Erkrankung genauer untersucht werden sollte.
Sollten zukünftige Studien den Zusammenhang bestätigen, könnte LAG3 dazu beitragen, besser zu verstehen, warum bei manchen Betroffenen Veränderungen des Immunsystems langfristig bestehen bleiben.
Warum die Ergebnisse für die Diagnostik interessant sein könnten
Eine weitere Perspektive betrifft die Entwicklung objektiver Biomarker. Bei ME/CFS gibt es bislang keinen allgemein anerkannten Labortest, der die Erkrankung allein anhand einer Blutprobe zuverlässig diagnostiziert. Auch bei Long Covid existiert kein einzelner universell akzeptierter diagnostischer Labormarker. Die Diagnose stützt sich deshalb wesentlich auf Krankengeschichte, Symptome und klinische Untersuchung.
Die Forscher hoffen, dass charakteristische biologische Muster künftig dazu beitragen könnten, solche Erkrankungen objektiver zu erfassen. Frühere Arbeiten mit der EpiSwitch-Technologie haben bereits einen möglichen blutbasierten Biomarker für ME/CFS untersucht. Dieser muss allerdings weiter validiert werden, bevor daraus ein klinisch etablierter Test werden könnte.
Von einer gemeinsamen Biologie zu einer gemeinsamen Therapie?
Noch weiter entfernt ist die Frage nach neuen Behandlungsmöglichkeiten. Sollte sich in zukünftigen Studien bestätigen, dass bestimmte regulatorische Netzwerke tatsächlich bei mehreren Erkrankungen eine zentrale Rolle spielen, könnten diese Netzwerke möglicherweise neue Ansatzpunkte für Medikamente oder andere Therapien liefern.
Das wäre insbesondere deshalb interessant, weil die bisherigen Krankheitskategorien sehr unterschiedliche Ursachen haben. Ein gemeinsamer biologischer Mechanismus könnte erklären, warum manche Symptome trotz unterschiedlicher Auslöser so ähnlich aussehen.
Von einer solchen gemeinsamen Therapie ist die Forschung jedoch noch weit entfernt. Die aktuelle Arbeit identifiziert vor allem Zusammenhänge in biologischen Netzwerken. Sie zeigt nicht, dass die gefundenen Signalwege die Ursache der Erkrankungen sind oder dass eine gezielte Veränderung dieser Prozesse die Beschwerden verbessern würde.
Ein neuer Blick auf chronische Erschöpfung
Die Studie eröffnet eine neue Perspektive auf die Frage, warum chronische Erschöpfung bei unterschiedlichen Erkrankungen so ähnliche Ausprägungen haben kann. Entscheidend ist dabei offenbar nicht unbedingt, dass dieselben einzelnen Gene verändert sind. Vielmehr könnten verschiedene genetische Veränderungen auf gemeinsame biologische Netzwerke einwirken.
Im Mittelpunkt stehen dabei mehrere Systeme, die eng miteinander verbunden sind: die Regulation des Immunsystems, Entzündungsprozesse, der Zellstoffwechsel, die mitochondriale Energieproduktion sowie Stress- und neuroendokrine Signalwege. Werden solche Netzwerke durch unterschiedliche Auslöser gestört, könnten daraus teilweise ähnliche Beschwerden wie ausgeprägte Erschöpfung, Konzentrationsprobleme und eingeschränkte Belastbarkeit entstehen.
Gerade für ME/CFS und Long Covid ist dieser Ansatz interessant. Er könnte erklären, warum unterschiedliche Auslöser – etwa eine Infektion oder andere Belastungen des Körpers – langfristig zu ähnlichen biologischen Veränderungen führen können. Gleichzeitig macht die Untersuchung deutlich, dass chronische Erschöpfung wahrscheinlich nicht auf einen einzigen Mechanismus reduziert werden kann.
Die Ergebnisse sind jedoch zunächst als Hinweis auf mögliche gemeinsame biologische Zusammenhänge zu verstehen. Die Forscher haben vorhandene Genomdaten und Daten zur räumlichen Organisation der DNA analysiert. Damit lässt sich noch nicht beweisen, dass die identifizierten Netzwerke die Ursache der Erkrankungen sind oder unmittelbar für die Beschwerden verantwortlich sind. Weitere Studien müssen deshalb klären, ob sich die gefundenen biologischen Muster direkt bei betroffenen Patienten bestätigen lassen und ob sie mit bestimmten Krankheitsverläufen oder Symptomen zusammenhängen. Erst dann könnte sich zeigen, ob aus diesen Erkenntnissen neue diagnostische Marker oder langfristig auch therapeutische Ansatzpunkte entstehen.