Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’université d’East Anglia (UEA), d’Oxford BioDynamics et d’autres institutions suggère que la fatigue intense observée dans plusieurs maladies très différentes pourrait s’expliquer par des processus de régulation biologique en partie communs.
L’étude a porté sur l’EM/SFC, le Covid long, le syndrome de stress post-traumatique (SSPT), la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques. Bien que ces maladies aient des causes et des tableaux cliniques différents, elles s’accompagnent parfois de symptômes similaires, notamment une fatigue intense, des troubles cognitifs, des troubles du sommeil et des dysfonctionnements du système nerveux autonome. L’étude a été publiée dansle Journal of Translational Medicine.
Pas les mêmes gènes – mais les mêmes réseaux
Une particularité de cette étude réside dans le fait que les scientifiques ne se sont pas contentés de rechercher quels gènes individuels étaient impliqués dans ces cinq pathologies. Ils se sont plutôt intéressés à l’organisation tridimensionnelle du génome. Dans nos cellules, l’ADN ne se présente pas simplement sous la forme d’une chaîne linéaire, mais est replié dans l’espace. Cela permet à des régions du génome, pourtant très éloignées les unes des autres au niveau de la séquence d’ADN, d’entrer en contact et d’influencer ensemble l’activité des gènes.
Pour cette analyse, les chercheurs ont utilisé la plateforme EpiSwitch-Orion d’Oxford BioDynamics. Ils ont associé des données d’association pangénomiques existantes sur le Covid long, le SSPT, la polyarthrite rhumatoïde et la SEP à des données génomiques en 3D issues d’une étude antérieure sur l’EM/SFC.
Une tendance intéressante s’est alors dégagée : au niveau des gènes individuels, il n’y avait que de faibles recoupements directs entre les maladies. En revanche, lorsque les chercheurs ont examiné les réseaux biologiques dans lesquels ces gènes interagissent, des similitudes nettement plus nombreuses sont apparues.
Le système immunitaire, l’approvisionnement énergétique et le métabolisme au cœur des recherches
Ces réseaux communs étaient notamment liés à plusieurs processus fondamentaux.
Parmi ceux-ci figuraient :
- la régulation du système immunitaire,
- les signaux inflammatoires et les signaux des cytokines,
- le fonctionnement des mitochondries et, par conséquent, la production d’énergie cellulaire,
- les processus métaboliques,
- les réactions au stress,
- les voies de signalisation neuroendocrines.
Il en résulte un modèle biologique possible expliquant comment différents déclencheurs pourraient entraîner des symptômes similaires. Une infection telle que celle causée par le SARS-CoV-2, une activation immunitaire prolongée ou un événement traumatisant sont, à première vue, des événements totalement différents. Cependant, s’ils influencent certains systèmes de régulation, cela pourrait entraîner des modifications en partie similaires au sein des réseaux qui relient entre eux la fonction immunitaire, le métabolisme, la réaction au stress et l’approvisionnement énergétique.
Il s’agit toutefois pour l’instant d’une hypothèse biologique et non d’une preuve que le même mécanisme soit à l’œuvre dans ces cinq maladies. Les auteurs eux-mêmes estiment que des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Un gène appelé LAG3 est au centre de l’attention dans le cadre de l’EM/SFC
Une partie de l’analyse consacrée à l’EM/SFC s’avère particulièrement intéressante. Les chercheurs y ont notamment identifié le gène LAG3 comme candidat potentiel pour des études plus approfondies. Ce gène joue un rôle important dans la régulation des lymphocytes T, qui participent au contrôle des défenses immunitaires.
Le LAG3 fait partie de ce qu’on appelle les « points de contrôle immunitaires ». Ceux-ci régulent l’activité des cellules immunitaires et empêchent une réaction immunitaire de devenir durablement incontrôlable. En cas d’activation prolongée, les lymphocytes T peuvent atteindre un état appelé « épuisement des lymphocytes T ». Leur fonction et leur capacité à réagir à certains signaux s’en trouvent alors altérées.
Ce lien présente un intérêt particulier pour l’EM/SFC, car une altération persistante de la régulation immunitaire fait partie des mécanismes possibles actuellement étudiés. L’étude actuelle ne démontre toutefois pas encore que la LAG3 soit la cause de l’EM/SFC. L’analyse suggère plutôt que cette voie de signalisation devrait faire l’objet d’une étude plus approfondie dans le cadre de cette maladie.
Si de futures études devaient confirmer ce lien, LAG3 pourrait contribuer à mieux comprendre pourquoi, chez certaines personnes touchées, des altérations du système immunitaire persistent à long terme.
Pourquoi ces résultats pourraient être intéressants pour le diagnostic
Une autre perspective concerne le développement de biomarqueurs objectifs. Dans le cas de l’EM/SFC, il n’existe à ce jour aucun test de laboratoire généralement reconnu permettant de diagnostiquer la maladie de manière fiable à partir d’un simple prélèvement sanguin. Il n’existe pas non plus, pour le Covid long, de marqueur diagnostique unique universellement accepté en laboratoire. Le diagnostic repose donc essentiellement sur les antécédents médicaux, les symptômes et l’examen clinique.
Les chercheurs espèrent que des profils biologiques caractéristiques pourraient à l’avenir contribuer à une évaluation plus objective de ces maladies. Des travaux antérieurs utilisant la technologie EpiSwitch ont déjà étudié un biomarqueur sanguin potentiel pour l’EM/SFC. Celui-ci doit toutefois encore être validé avant de pouvoir devenir un test cliniquement établi.
D’une biologie commune à un traitement commun ?
La question des nouvelles options thérapeutiques est encore plus lointaine. Si de futures études confirmaient que certains réseaux régulateurs jouent effectivement un rôle central dans plusieurs maladies, ces réseaux pourraient éventuellement fournir de nouvelles pistes pour le développement de médicaments ou d’autres traitements.
Cela serait particulièrement intéressant, car les catégories de maladies existantes ont des causes très différentes. Un mécanisme biologique commun pourrait expliquer pourquoi certains symptômes se ressemblent tant, malgré des facteurs déclenchants différents.
La recherche est toutefois encore loin d’un tel traitement commun. Les travaux actuels identifient avant tout des liens au sein des réseaux biologiques. Ils ne démontrent pas que les voies de signalisation mises en évidence soient à l’origine des maladies, ni qu’une modification ciblée de ces processus permettrait d’atténuer les symptômes.
Un nouvel éclairage sur la fatigue chronique
Cette étude ouvre une nouvelle perspective sur la question de savoir pourquoi l’épuisement chronique peut présenter des manifestations si similaires dans différentes maladies. Ce qui semble déterminant ici, ce n’est pas nécessairement que les mêmes gènes individuels soient altérés. Il se pourrait plutôt que différentes mutations génétiques agissent sur des réseaux biologiques communs.
Plusieurs systèmes étroitement liés sont au cœur de ce phénomène : la régulation du système immunitaire, les processus inflammatoires, le métabolisme cellulaire, la production d’énergie mitochondriale, ainsi que les voies de signalisation liées au stress et au système neuroendocrinien. Si ces réseaux sont perturbés par différents facteurs déclenchants, cela pourrait entraîner des symptômes en partie similaires, tels qu’une fatigue intense, des problèmes de concentration et une résistance réduite au stress.
Cette approche est particulièrement intéressante pour l’EM/SFC et le Covid long. Elle pourrait expliquer pourquoi différents facteurs déclenchants – tels qu’une infection ou d’autres contraintes physiques – peuvent entraîner à long terme des modifications biologiques similaires. Parallèlement, cette étude montre clairement que l’épuisement chronique ne peut probablement pas être réduit à un seul mécanisme.
Ces résultats doivent toutefois être considérés dans un premier temps comme une indication de liens biologiques communs potentiels. Les chercheurs ont analysé des données génomiques existantes ainsi que des données relatives à l’organisation spatiale de l’ADN. Cela ne permet pas encore de prouver que les réseaux identifiés soient à l’origine des maladies ou directement responsables des symptômes. D’autres études devront donc déterminer si les schémas biologiques mis en évidence peuvent être confirmés directement chez les patients concernés et s’ils sont liés à certaines évolutions de la maladie ou à certains symptômes. Ce n’est qu’alors qu’il sera possible de voir si ces découvertes déboucheront sur de nouveaux marqueurs diagnostiques ou, à long terme, sur des pistes thérapeutiques.