Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de East Anglia (UEA), Oxford BioDynamics y otras instituciones apunta a que el agotamiento pronunciado que se observa en varias enfermedades muy diferentes podría deberse, en parte, a procesos de regulación biológica comunes.
Se analizaron el síndrome de fatiga crónica (SFC), el «COVID prolongado», el trastorno por estrés postraumático (TEPT), la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Aunque estas enfermedades tienen causas y cuadros clínicos diferentes, presentan en algunos casos síntomas similares, entre ellos, un cansancio intenso, limitaciones cognitivas, problemas de sueño y alteraciones del sistema nervioso autónomo. El estudio se ha publicado enla revista *Journal of Translational Medicine*.
No son los mismos genes, sino las mismas redes
Una particularidad del estudio radica en que los científicos no se limitaron a buscar qué genes concretos están implicados en las cinco enfermedades. En su lugar, analizaron la organización tridimensional del genoma. El ADN no se encuentra en nuestras células simplemente como una cadena recta, sino que está plegado espacialmente. Esto permite que zonas del genoma que, en la secuencia de ADN, se encuentran muy alejadas entre sí, entren en contacto y influyan conjuntamente en qué genes están activos.
Para este análisis, los investigadores utilizaron la plataforma EpiSwitch-Orion de Oxford BioDynamics. Combinaron datos de asociación a nivel genómico ya existentes sobre el «COVID prolongado», el TEPT, la artritis reumatoide y la EM con datos genómicos en 3D procedentes de un estudio anterior sobre el síndrome de fatiga crónica (SFC).
De este modo, se observó un patrón interesante: a nivel de genes individuales, solo había pequeñas coincidencias directas entre las enfermedades. Sin embargo, cuando los investigadores analizaron las redes biológicas en las que estos genes interactúan, se hicieron evidentes muchas más similitudes.
La defensa inmunológica, el suministro energético y el metabolismo, en el punto de mira
Las redes comunes estaban relacionadas, entre otras cosas, con varios procesos fundamentales.
Entre ellos se encontraban:
- la regulación del sistema inmunitario,
- las señales inflamatorias y de citocinas,
- la función de las mitocondrias y, por tanto, la producción de energía celular,
- los procesos metabólicos,
- las reacciones ante el estrés,
- las vías de señalización neuroendocrinas.
De este modo, se perfila un posible modelo biológico que explica cómo diferentes factores desencadenantes podrían dar lugar a síntomas similares. Una infección como la del SARS-CoV-2, una activación inmunitaria prolongada o una experiencia traumática son, en un primer momento, acontecimientos totalmente distintos. Sin embargo, si influyen en determinados sistemas reguladores, podrían dar lugar a cambios en parte similares en las redes que conectan la función inmunitaria, el metabolismo, la respuesta al estrés y el suministro de energía.
No obstante, hasta ahora se trata de una hipótesis biológica y no de una prueba de que en las cinco enfermedades se produzca el mismo mecanismo. Los propios autores consideran necesario realizar más investigaciones.
Un gen llamado LAG3 cobra protagonismo en el EM/SFC
Resulta especialmente interesante una parte del análisis centrada en el síndrome de fatiga crónica (SFC). En ella, los investigadores identificaron, entre otros, el gen LAG3 como posible candidato para futuras investigaciones. Este gen desempeña un papel importante en la regulación de las células T, que participan en el control de la respuesta inmunitaria.
El LAG3 forma parte de los denominados «puntos de control inmunológicos». Estos regulan la actividad de las células inmunitarias y evitan que una reacción inmunitaria se descontrole de forma permanente. En caso de una activación prolongada, las células T pueden alcanzar un estado denominado «agotamiento de las células T». En este proceso, se altera su función y su capacidad para responder a determinadas señales.
Esta relación resulta interesante para el síndrome de fatiga crónica (SFC) porque un cambio persistente en la regulación inmunitaria es uno de los posibles mecanismos que se están investigando actualmente. Sin embargo, el estudio actual aún no demuestra que LAG3 sea la causa del síndrome de fatiga crónica (SFC). Más bien, el análisis sugiere que esta vía de señalización debería investigarse con mayor detalle en el contexto de la enfermedad.
Si futuros estudios confirmaran esta relación, LAG3 podría contribuir a comprender mejor por qué, en algunas personas afectadas, los cambios en el sistema inmunitario persisten a largo plazo.
Por qué los resultados podrían ser interesantes para el diagnóstico
Otra perspectiva se refiere al desarrollo de biomarcadores objetivos. En el caso del síndrome de fatiga crónica (SFC), hasta la fecha no existe ninguna prueba de laboratorio generalmente aceptada que permita diagnosticar la enfermedad de forma fiable únicamente a partir de una muestra de sangre. Tampoco en el caso del «Long Covid» existe un único marcador de diagnóstico de laboratorio universalmente aceptado. Por lo tanto, el diagnóstico se basa fundamentalmente en el historial médico, los síntomas y la exploración clínica.
Los investigadores esperan que, en el futuro, los patrones biológicos característicos puedan contribuir a detectar estas enfermedades de forma más objetiva. En trabajos anteriores con la tecnología EpiSwitch ya se ha estudiado un posible biomarcador sanguíneo para el síndrome de fatiga crónica (SFC). Sin embargo, este debe someterse a una validación más exhaustiva antes de que pueda convertirse en una prueba clínicamente establecida.
¿De una biología común a un tratamiento común?
Aún más lejana se encuentra la cuestión de las nuevas opciones terapéuticas. Si en futuros estudios se confirmara que determinadas redes reguladoras desempeñan efectivamente un papel fundamental en varias enfermedades, estas redes podrían ofrecer nuevos puntos de partida para el desarrollo de fármacos u otras terapias.
Esto resultaría especialmente interesante porque las categorías de enfermedades existentes hasta ahora tienen causas muy diferentes. Un mecanismo biológico común podría explicar por qué algunos síntomas son tan similares a pesar de tener desencadenantes distintos.
Sin embargo, la investigación aún está muy lejos de desarrollar una terapia común de este tipo. El trabajo actual identifica, sobre todo, relaciones en las redes biológicas. No demuestra que las vías de señalización encontradas sean la causa de las enfermedades ni que una modificación específica de estos procesos mejore los síntomas.
Una nueva perspectiva sobre el agotamiento crónico
El estudio abre una nueva perspectiva sobre la cuestión de por qué el agotamiento crónico puede presentar manifestaciones tan similares en distintas enfermedades. Al parecer, lo decisivo no es necesariamente que se hayan alterado los mismos genes concretos. Más bien, diversas alteraciones genéticas podrían influir en redes biológicas comunes.
En este contexto, cobran especial relevancia varios sistemas estrechamente interrelacionados: la regulación del sistema inmunitario, los procesos inflamatorios, el metabolismo celular, la producción de energía mitocondrial y las vías de señalización del estrés y neuroendocrinas. Si dichas redes se ven alteradas por distintos factores desencadenantes, podrían surgir síntomas en parte similares, como un agotamiento pronunciado, problemas de concentración y una capacidad de resistencia limitada.
Este enfoque resulta especialmente interesante para el síndrome de fatiga crónica (SFC) y el «COVID prolongado». Podría explicar por qué distintos factores desencadenantes —como una infección u otras cargas para el organismo— pueden provocar a largo plazo cambios biológicos similares. Al mismo tiempo, el estudio pone de manifiesto que es probable que el agotamiento crónico no pueda reducirse a un único mecanismo.
No obstante, los resultados deben interpretarse, en un primer momento, como un indicio de posibles relaciones biológicas comunes. Los investigadores han analizado datos genómicos existentes y datos sobre la organización espacial del ADN. Esto aún no permite demostrar que las redes identificadas sean la causa de las enfermedades o que sean directamente responsables de los síntomas. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para aclarar si los patrones biológicos encontrados pueden confirmarse directamente en los pacientes afectados y si están relacionados con determinadas evoluciones de la enfermedad o síntomas. Solo entonces podría determinarse si de estos hallazgos surgen nuevos marcadores diagnósticos o, a largo plazo, también enfoques terapéuticos.