Eine fettreiche Ernährung ist einer der stärksten Risikofaktoren für Leberkrebs. Neue Forschungsergebnisse des MIT geben Aufschluss darüber, warum dies so ist, und zeigen, dass eine fettreiche Kost die Leberzellen grundlegend verändern kann, sodass die Wahrscheinlichkeit einer Krebsentstehung steigt.
Wie eine fettreiche Ernährung die Umkehrung von Leberzellen auslöst
Die Forscher entdeckten, dass reife Leberzellen, sogenannte Hepatozyten, eine wesentliche Veränderung durchlaufen, wenn die Leber wiederholt einer fettreichen Ernährung ausgesetzt ist. Hepatozyten sind die Hauptzellen der Leber und machen den größten Teil ihres Gewebes aus. Sie übernehmen zentrale Aufgaben im Stoffwechsel, indem sie Zucker, Fette und Eiweiße verarbeiten und speichern, zum Beispiel Glukose in Form von Glykogen. Außerdem sind sie wesentlich an der Entgiftung des Körpers beteiligt, da sie Alkohol, Medikamente und andere Schadstoffe abbauen oder in ausscheidbare Formen umwandeln. Hepatozyten produzieren zudem wichtige Eiweiße für das Blut, wie Albumin und Gerinnungsfaktoren, und bilden die Galle, die für die Fettverdauung notwendig ist. Darüber hinaus speichern sie Vitamine und Spurenelemente.
Anstatt vollständig spezialisiert zu bleiben, wandeln sich diese Zellen in einen primitiveren, stammzellähnlichen Zustand. Diese Umwandlung ermöglicht es ihnen, dem durch überschüssiges Fett verursachten Stress besser standzuhalten, erhöht jedoch mit der Zeit auch ihre Anfälligkeit für Krebserkrankungen. „Wenn Zellen immer wieder mit einem Stressfaktor wie einer fettreichen Ernährung konfrontiert werden, reagieren sie mit Maßnahmen, die ihnen helfen zu überleben, jedoch mit dem Risiko einer erhöhten Anfälligkeit für Tumorentstehung“, sagte Alex K. Shalek, Direktor des Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), J. W. Kieckhefer-Professor am IMES und am Fachbereich Chemie sowie Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT, des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard und des Broad Institute of MIT und Harvard.
Das Team identifizierte außerdem mehrere Transkriptionsfaktoren, die diese zelluläre Veränderung offenbar regulieren. Diese Faktoren könnten letztendlich als Ziele für Medikamente dienen, die das Risiko der Tumorbildung bei besonders anfälligen Menschen verringern sollen. Shalek, Ömer Yilmaz, Associate Professor für Biologie am MIT und Mitglied des Koch Institute, sowie Wolfram Goessling, Co-Direktor des Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, sind die leitenden Autoren der Studie, die in Cell veröffentlicht wurde. Der MIT-Doktorand Constantine Tzouanas, die ehemalige MIT-Postdoktorandin Jessica Shay und der Postdoktorand Marc Sherman vom Massachusetts General Brigham sind die Co-Erstautoren der Arbeit.
Leberkrebs bei fast allen Mäuse
Eine fettreiche Ernährung kann Entzündungen und Fettansammlungen in der Leber verursachen, was zu einer Erkrankung führt, die als steatotische Lebererkrankung bekannt ist. Dabei handelt es sich um eine Erkrankung, bei der sich vermehrt Fett in den Leberzellen ansammelt. Umgangssprachlich spricht man von einer Fettleber. Diese Erkrankung kann auch durch langfristige metabolische Stressfaktoren wie starken Alkoholkonsum entstehen und zu Leberzirrhose, Leberversagen und schließlich zu Krebs führen.
In dieser Studie wollten die Forscher verstehen, wie Leberzellen auf molekularer Ebene reagieren, wenn sie einer fettreichen Ernährung ausgesetzt sind, wobei sie sich darauf konzentrierten, welche Gene bei anhaltendem Stress mehr oder weniger aktiv werden. Um diesen Prozess zu untersuchen, fütterte das Team Mäuse mit einer fettreichen Ernährung und analysierte die Leberzellen in wichtigen Stadien der Krankheitsentwicklung mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, die Veränderungen der Genaktivität zu verfolgen, während die Tiere von einer Leberentzündung über Gewebeverletzungen bis hin zu Krebs fortschritten.
Schon früh begannen die Hepatozyten, Gene zu aktivieren, die den Zellen helfen, unter rauen Bedingungen zu überleben. Dazu gehörten Gene, die die Wahrscheinlichkeit des programmierten Zelltods verringern und das weitere Zellwachstum fördern. Gleichzeitig wurden Gene, die für eine normale Leberfunktion unerlässlich sind, darunter solche, die am Stoffwechsel und an der Proteinsekretion beteiligt sind, nach und nach abgeschaltet. „Das sieht wirklich wie ein Kompromiss aus, bei dem das, was für das Überleben der einzelnen Zelle in einer stressigen Umgebung gut ist, Vorrang vor dem hat, was das gesamte Gewebe tun sollte“, sagte Tzouanas. Einige dieser genetischen Veränderungen traten schnell ein, während andere sich langsamer entwickelten. Der Rückgang der Produktion von Stoffwechselenzymen beispielsweise vollzog sich über einen längeren Zeitraum. Am Ende der Studie hatten fast alle Mäuse, die mit einer fettreichen Ernährung gefüttert worden waren, Leberkrebs entwickelt.
Warum unreife Leberzellen die Entstehung von Krebs begünstigen
Die Forscher fanden heraus, dass Leberzellen, die sich in einem weniger reifen Zustand befinden, eher krebsartig werden, wenn später eine schädliche Mutation auftritt. „Diese Zellen haben bereits dieselben Gene aktiviert, die sie benötigen, um krebsartig zu werden. Sie haben sich bereits von ihrer reifen Identität entfernt, die sonst ihre Fähigkeit zur Vermehrung beeinträchtigen würde“, so Tzouanas. „Sobald eine Zelle die falsche Mutation aufnimmt, geht es richtig los, und sie hat bereits einen Vorsprung bei einigen dieser Kennzeichen von Krebs.“
Die Studie hob auch mehrere Gene hervor, die offenbar die Rückkehr zu einem unreifen Zellzustand koordinieren. Im Laufe der Forschung wurde ein Medikament, das auf eines dieser Gene (Schilddrüsenhormonrezeptor) abzielt, zur Behandlung einer schweren Form der steatotischen Lebererkrankung, bekannt als MASH-Fibrose, zugelassen. Darüber hinaus wird derzeit ein Medikament, das ein anderes in der Studie identifiziertes Enzym (HMGCS2) aktiviert, in klinischen Studien zur Behandlung von steatotischer Lebererkrankung getestet. Ein weiteres vielversprechendes Ziel, das durch die Forschung entdeckt wurde, ist ein Transkriptionsfaktor namens SOX4. Dieser Faktor ist normalerweise während der fetalen Entwicklung und in einer begrenzten Anzahl von adulten Geweben (aber nicht in der Leber) aktiv, was seine Aktivierung in Leberzellen besonders bemerkenswert macht.
Befunde aus der menschlichen Lebererkrankung
Nachdem sie diese zellulären Veränderungen bei Mäusen festgestellt hatten, untersuchten die Forscher, ob ähnliche Muster auch bei Menschen mit Lebererkrankungen auftreten. Sie analysierten Lebergewebeproben von Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien, darunter auch Personen, die noch keinen Krebs entwickelt hatten. Die Ergebnisse spiegelten weitgehend die Beobachtungen bei Mäusen wider. Im Laufe der Zeit nahmen die für eine normale Leberfunktion erforderlichen Gene ab, während die mit unreifen Zellzuständen verbundenen Gene zunahmen. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass diese Genexpressionsmuster zur Vorhersage der Überlebenschancen von Patienten herangezogen werden können.
Patienten, die eine höhere Expression dieser pro-zellüberlebensfördernden Gene aufwiesen, die durch eine fettreiche Ernährung aktiviert werden, überlebten nach der Entstehung von Tumoren weniger lange. Und wenn ein Patient eine geringere Expression von Genen aufweist, die die normalen Funktionen der Leber unterstützen, überlebt er ebenfalls weniger lang. Während die Mäuse innerhalb von etwa einem Jahr Krebs entwickelten, schätzen die Forscher, dass sich derselbe Prozess beim Menschen wahrscheinlich über einen viel längeren Zeitraum, möglicherweise etwa 20 Jahre, vollzieht. Der genaue Zeitrahmen kann je nach Ernährung und anderen Risikofaktoren variieren, darunter Alkoholkonsum und Virusinfektionen, die ebenfalls dazu führen können, dass Leberzellen in einen unreifen Zustand übergehen.
Können ernährungsbedingte Schäden rückgängig gemacht werden?
Das Forschungsteam plant nun zu untersuchen, ob die durch fettreiche Ernährung verursachten zellulären Veränderungen rückgängig gemacht werden können. In zukünftigen Studien soll getestet werden, ob eine Rückkehr zu einer gesünderen Ernährung oder die Verwendung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion wie GLP-1-Agonisten (führen zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit und zu niedrigeren Blutzucker– und Fettwerten. Dadurch gelangt weniger Fett in die Hepatozyten, und bereits eingelagertes Fett kann reduziert werden. Das entlastet die Leberzellen deutlich) das normale Verhalten der Leberzellen wiederherstellen kann. Insgesamt können GLP-1-Agonisten dazu beitragen, dass Hepatozyten wieder näher an ihr normales Funktionsverhalten herankommen. Ob sie eine vollständige Rückbildung von Leberschäden bewirken können, insbesondere bei fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, ist jedoch noch Gegenstand aktueller Forschung. Außerdem soll weiter untersucht werden, ob die in der Studie identifizierten Transkriptionsfaktoren als wirksame Wirkstoffziele dienen könnten, um zu verhindern, dass geschädigtes Lebergewebe zu Krebs fortschreitet.