Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko für schwere Erkrankungen wie Krebs, Herzkrankheiten und Demenz. Jahrelang haben Forscher diese Erkrankungen einzeln untersucht. Nun treten viele Wissenschaftler einen Schritt zurück und stellen eine umfassendere Frage: Könnte eine Verlangsamung des Alterungsprozesses das Risiko für mehrere Erkrankungen gleichzeitig senken, anstatt jede einzelne Krankheit zu behandeln? Um diese Frage zu beantworten, müssen sie zunächst verstehen, was die biologischen Veränderungen im Alter auslöst. Eine neue Studie, die in Science veröffentlicht wurde, bietet einen beispiellosen Einblick in diesen Prozess.
Eine umfassende Zellzählung in 21 Organen
Forscher der Rockefeller University haben den bislang detailliertesten Atlas darüber erstellt, wie das Altern Tausende von Zellsubtypen in 21 Säugetiergeweben beeinflusst. Durch die Untersuchung von fast 7 Millionen einzelnen Zellen von Mäusen in drei verschiedenen Altersstufen identifizierte das Team, welche Zellen im Laufe der Zeit am anfälligsten sind und welche Faktoren ihren Verfall vorantreiben könnten.
„Unser Ziel war es, nicht nur zu verstehen, was sich mit dem Altern verändert, sondern auch warum“, sagte Junyue Cao, Leiter des Labors für Einzelzellgenomik und Populationsdynamik. „Durch die Kartierung sowohl zellulärer als auch molekularer Veränderungen können wir herausfinden, was den Alterungsprozess antreibt. Das eröffnet Möglichkeiten für Interventionen, die direkt auf den Alterungsprozess selbst abzielen.“ Eine der auffälligsten Erkenntnisse war, dass viele altersbedingte Veränderungen synchron in mehreren Organen auftreten. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass fast die Hälfte dieser Veränderungen zwischen Männern und Frauen unterschiedlich ist.
Frühe und koordinierte zelluläre Veränderungen
Um das Altern in diesem Umfang zu kartieren, verfeinerte Caos Team unter der Leitung des Doktoranden Ziyu Lu eine Methode, die als Single-Cell-ATAC-Seq bekannt ist. Dieser Ansatz untersucht, wie die DNA in jeder Zelle verpackt ist, und zeigt, welche Regionen des Genoms zugänglich und aktiv sind – ein wichtiger Indikator für den Zustand und die Funktion einer Zelle. Die Forscher wandten diese Technik auf Millionen einzelner Zellen an, die aus 21 Organen von 32 Mäusen in drei Altersstufen entnommen wurden: einem Monat (junge Erwachsene), fünf Monaten (mittleres Alter) und 21 Monaten (ältere Tiere). „Bemerkenswert ist, dass dieser gesamte Atlas von einem einzigen Doktoranden erstellt wurde“, sagte Cao. „Die meisten großen Atlanten wie dieser erfordern große Konsortien mit Dutzenden von Laboren, aber unsere Methode ist weitaus effizienter als andere Ansätze.“ Insgesamt identifizierte das Labor mehr als 1.800 verschiedene Zellsubtypen, darunter viele seltene Gruppen, die noch nie vollständig beschrieben worden waren. Das Team verfolgte dann, wie sich die Anzahl dieser Zellen veränderte, als die Mäuse vom jungen Erwachsenenalter ins mittlere Alter und dann ins hohe Alter kamen.
Jahrzehntelang glaubten Wissenschaftler, dass das Altern hauptsächlich die Funktionsweise der Zellen veränderte, nicht aber die Anzahl der einzelnen Zelltypen. Diese neue Analyse stellt diese Ansicht in Frage. Etwa ein Viertel aller Zelltypen zeigte im Laufe der Zeit signifikante Veränderungen in ihrer Häufigkeit. Bestimmte Muskel- und Nierenzellpopulationen nahmen stark ab, während die Anzahl der Immunzellen erheblich zunahm. „Das System ist viel dynamischer, als wir gedacht haben“, so Cao. „Und einige dieser Veränderungen beginnen überraschend früh. Im Alter von fünf Monaten hatten einige Zellpopulationen bereits begonnen, abzunehmen. Das zeigt uns, dass Altern nicht nur etwas ist, das im hohen Alter auftritt, sondern eine Fortsetzung laufender Entwicklungsprozesse.“
Ebenso überraschend war, wie synchron diese Veränderungen abliefen. Ähnliche Zellzustände nahmen in verschiedenen Organen gleichzeitig zu und ab. Dieses Muster deutet darauf hin, dass gemeinsame Signale, möglicherweise Faktoren, die im Blutkreislauf zirkulieren, dazu beitragen, den Alterungsprozess im gesamten Körper zu koordinieren. Die Studie zeigte auch deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen. Etwa 40 Prozent der altersbedingten Veränderungen variierten erheblich je nach Geschlecht. Beispielsweise zeigten Frauen mit zunehmendem Alter eine viel stärkere Immunaktivierung. Möglicherweise könnte dies die höhere Prävalenz von Autoimmunerkrankungen bei Frauen erklären.
Genetische Hotspots und zukünftige Anti-Aging-Therapien
Über die Zählung der Veränderungen der Zellpopulationen hinaus untersuchten die Forscher, wie sich zugängliche Regionen der DNA in diesen Zellen im Laufe der Zeit veränderten. Von 1,3 Millionen analysierten Genomregionen wiesen etwa 300.000 signifikante altersbedingte Veränderungen auf. Etwa 1.000 dieser Veränderungen traten in vielen verschiedenen Zelltypen auf, was die Vorstellung bestätigt, dass gemeinsame biologische Programme den Alterungsprozess im gesamten Körper steuern. Viele dieser gemeinsamen Regionen standen im Zusammenhang mit der Immunfunktion, Entzündungen oder der Aufrechterhaltung von Stammzellen. „Dies stellt die Vorstellung in Frage, dass Alterung nur ein zufälliger genomischer Verfall ist“, erklärte Cao. „Stattdessen sehen wir spezifische regulatorische Hotspots, die besonders anfällig sind, und genau diese Regionen sollten wir untersuchen, wenn wir verstehen wollen, was den Alterungsprozess antreibt.“
Als das Team seine Ergebnisse mit früheren Forschungsarbeiten verglich, stellte es fest, dass Immunsignalmoleküle, sogenannte Zytokine, viele der gleichen zellulären Veränderungen auslösen können, die während des Alterungsprozesses beobachtet werden. Zytokine sind kleine Eiweißmoleküle (Proteine), die vom Immunsystem als Botenstoffe genutzt werden. Sie werden vor allem von Immunzellen wie weißen Blutkörperchen ausgeschüttet und dienen der Kommunikation zwischen Zellen. Cao vermutet, dass Medikamente, die diese Zytokine regulieren, möglicherweise koordinierte Alterungsprozesse in mehreren Organen verlangsamen könnten. Das ist wirklich nur ein Anfang. Die Forscher haben die anfälligen Zelltypen und molekularen Hotspots identifiziert. Jetzt stellt sich die Frage, ob sie Interventionen entwickeln können, die auf diese spezifischen Alterungsprozesse abzielen. Ihr Labor arbeitet bereits an diesem nächsten Schritt.
Wie man Darmbakterien in Anti-Aging-Fabriken verwandeln kann
In einer anderen Studie wurde die Rolle der Darmbakterien in Verbindung mit Langlebigkeit untersucht. Forscher am Janelia Research Campus in Virginia haben einen Weg gefunden, die im Verdauungssystem von Tieren lebenden Bakterien dazu zu bringen, wie Miniaturfabriken zu agieren, die Verbindungen produzieren, die mit einem längeren Leben in Verbindung stehen. Die Ergebnisse weisen auf einen möglichen neuen Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten hin, die nicht direkt auf den Körper wirken, sondern die Darmmikroben beeinflussen.
Die Forscher untersuchten, ob sie die Darmmikrobiota des Körpers (eine Ansammlung von Bakterien im Darm, die viele verschiedene Verbindungen produziert) dazu anregen können, Substanzen zu produzieren, die die Gesundheit und Langlebigkeit fördern. Sie konzentrierten sich auf Colansäure, eine Verbindung, die von Darmbakterien auf natürliche Weise produziert wird und von der bereits gezeigt wurde, dass sie die Lebensdauer von Fadenwürmern und Fruchtfliegen verlängert. In ihren neuesten Experimenten fand das Team heraus, dass Darmbakterien viel höhere Mengen an Colansäure produzierten, wenn sie geringen Dosen des Antibiotikums Cephaloridin ausgesetzt wurden. Rundwürmer, denen Cephaloridin verabreicht wurde, lebten länger, was einen Zusammenhang zwischen dem Anstieg dieser bakteriellen Verbindung und einer verbesserten Langlebigkeit nahelegt.
Anschließend testeten die Forscher diesen Ansatz an Mäusen. Geringe Dosen von Cephaloridin aktivierten die Genexpression in Darmbakterien, die an der Bildung von Colansäure beteiligt sind. Dies führte zu spürbaren Veränderungen im altersbedingten Stoffwechsel, darunter höhere Werte für gutes Cholesterin und niedrigere Werte für schlechtes Cholesterin bei männlichen Mäusen sowie reduzierte Insulinwerte bei weiblichen Mäusen. Cephaloridin hat einen wichtigen Vorteil. Bei oraler Einnahme wird es nicht in den Blutkreislauf aufgenommen. Das bedeutet, dass es das Darmmikrobiom beeinflussen kann, ohne den Rest des Körpers zu beeinträchtigen, wodurch Toxizität und unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Den Forschern zufolge zeigen die Ergebnisse eine vielversprechende Strategie zur Förderung der Langlebigkeit durch den Einsatz von Medikamenten, die auf Bakterien statt auf menschliche Zellen wirken. Sie gehen davon aus, dass diese Arbeit die Entwicklung zukünftiger Medikamente neu gestalten könnte, indem der Fokus auf Verbindungen verlagert wird, die die Mikrobiota dazu anregen, gesundheitsfördernde Moleküle für ihre Wirte zu produzieren.