Die Degeneration der Photorezeptoren ist eine der Hauptursachen für schwere Sehbehinderungen und Erblindung. Dazu zählen unter anderem die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und die Retinitis pigmentosa (RP). Weltweit sind schätzungsweise rund 200 Millionen Menschen von diesen Erkrankungen betroffen. Dabei werden die lichtempfindlichen Photorezeptoren der Netzhaut nach und nach geschädigt und gehen schließlich zugrunde. Ein Großteil der tiefer in der Netzhaut liegenden neuronalen Schaltkreise kann jedoch intakt und funktionsfähig bleiben. Das Problem besteht darin, dass diese überlebenden Zellen ohne Photorezeptoren nicht mehr die Lichtsignale empfangen, die erforderlich sind, um visuelle Informationen an das Gehirn weiterzuleiten.
Diese verbleibenden Netzhautschaltkreise sind zu einem wichtigen Ansatzpunkt für Wissenschaftler geworden, die versuchen, die Lichtempfindlichkeit wiederherzustellen. Zu den bestehenden Ansätzen gehören die Gentherapie, die sich nur für einen kleinen Teil der Patienten mit bestimmten Mutationen eignet, sowie elektronische Netzhautprothesen, die invasiv und kostspielig sein können und ein umfangreiches Training erfordern. Auch die Optogenetik und lichtempfindliche Medikamente sind mittlerweile in die klinische Erprobung eingetreten. Lichtempfindliche Medikamente haben vielversprechende Sicherheitsergebnisse geliefert, doch die Wiederherstellung einer hochwertigen Sehfähigkeit unter normalen Lichtverhältnissen bleibt schwierig.
Lichtaktivierte Medikamente bieten einen neuen Ansatz
Ein Forschungskonsortium unter der Leitung des Instituts für Bioingenieurwesen von Katalonien (IBEC) hat nun eine neue Klasse von lichtschaltbaren niedermolekularen Wirkstoffen entwickelt, die darauf ausgelegt sind, wichtige Sehfunktionen in Tiermodellen der Blindheit wiederherzustellen. Die Ergebnisse wurden im Journal of the American Chemical Society (JACS) veröffentlicht.
Die Verbindungen sind so konzipiert, dass sie einen Teil der Aufgaben übernehmen, die normalerweise von den Photorezeptoren ausgeführt werden. Sie können – ähnlich wie andere Augenmedikamente – durch Injektion ins Auge verabreicht oder sogar als Augentropfen angewendet werden. Keine der beiden Methoden erfordert eine genetische Veränderung oder ein implantiertes Gerät. Die Verbindungen haben zudem vielversprechende Sicherheitsprofile gezeigt, was sie zu potenziellen Kandidaten für zukünftige Therapien zur Wiederherstellung des Sehvermögens macht.
„Diese Moleküle heilen die Blindheit nicht, da sie nicht die Ursache der Degeneration der Photorezeptoren bekämpfen. Aber sie sind bemerkenswert wirksam bei der Wiederherstellung des Sehvermögens, und sie tun dies mit einem sehr einfachen und potenziell patientenfreundlichen Ansatz“, erklärte Pau Gorostiza, ICREA-Forschungsprofessor am IBEC, Leiter der Gruppe „Nanoprobes and Nanoswitches“, Mitglied des CIBER-BBN und Co-Leiter der Studie. „Unser Ziel war es, das Sehvermögen mithilfe eines molekularen Mechanismus wiederherzustellen, der der Funktionsweise einer gesunden Netzhaut so nahe wie möglich kommt“, sagte Rosalba Sortino, ehemalige Doktorandin an der Universität Barcelona, derzeit Postdoktorandin in Gorostizas Gruppe am IBEC und Mitautorin der Studie. „Anstatt die Verarbeitung in der Netzhaut zu umgehen, wollten wir sie genau auf derselben Ebene des Netzhautkreislaufs reaktivieren, auf der sich die verlorenen Photorezeptorzellen befanden.“ Die Ergebnisse basieren auf mehr als zehn Jahren Forschung.
Wiederherstellung der Sehfunktion bei blinden Tieren
Die Technik basiert auf der Photopharmakologie, einem Ansatz, der es ermöglicht, die Wirkung eines Wirkstoffs mithilfe von Licht reversibel zu steuern. Die Forscher verändern die chemische Struktur eines Wirkstoffs, indem sie einen lichtempfindlichen molekularen Schalter einbauen. Bei Lichteinwirkung verändert der Schalter die Wirkung des Wirkstoffs. Mithilfe dieser Strategie entwickelte das Team eine Familie von Verbindungen, die als „Prosthe6“ bekannt sind. Diese Moleküle zielen auf ON-Bipolarneuronen ab und stellten die sakkadischen Augenbewegungen (optokinetischer Reflex) bei erblindeten Zebrafischlarven wieder her – einem häufig verwendeten Modell zur Untersuchung der Sehschärfe.
Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Behandlung das angeborene Lichtvermeidungsverhalten in Mausmodellen der altersbedingten Makuladegeneration und der Retinitis pigmentosa wiederherstellen konnte. Gesunde Mäuse bevorzugen instinktiv dunklere Umgebungen und meiden hell beleuchtete Räume. Dieses Verhalten hängt vollständig von einem funktionierenden Sehsystem ab. Blinde Mäuse verlieren diese Präferenz, da sie den Unterschied zwischen Hell und Dunkel nicht wahrnehmen können.
Nach der Verabreichung von „prosthe6“ bevorzugten die blinden Mäuse jedoch wieder spontan dunkle Bereiche. Dieses Verhalten deutete darauf hin, dass sie Licht wahrnehmen und die visuellen Informationen zur Steuerung ihres Verhaltens nutzen konnten. Ein Training war nicht erforderlich. Der Effekt trat auch bei Beleuchtungsstärken auf, wie sie in Innenräumen oder draußen an einem bewölkten Tag vorherrschen. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung die funktionelle Lichtwahrnehmung so stark wiederherstellte, dass ein natürliches, visuell gesteuertes Verhalten hervorgerufen wurde. Insbesondere zwei Verbindungen, Prosthe6-12 und Prosthe6-15, lieferten besonders vielversprechende Ergebnisse. Die wiederhergestellten visuellen Verhaltensweisen traten sowohl nach einer Injektion ins Auge als auch nach topischer Verabreichung in Form von Augentropfen auf.
Ersatz der Funktion verlorener Photorezeptoren
Prosthe6 wirkt gezielt auf ON-Bipolarzellen, also Netzhautneuronen, die normalerweise Informationen von den Photorezeptoren empfangen – den Zellen, die für die Lichtwahrnehmung zuständig sind. „Bei gesundem Sehvermögen spielen ON-Bipolarzellen eine Schlüsselrolle bei der Weitergabe von Informationen über das Vorhandensein von Licht an den Rest des Sehkreislaufs. Bei degenerativen Augenerkrankungen gehen zwar die Photorezeptoren verloren, doch ein Großteil dieser zugrunde liegenden Schaltkreise bleibt intakt, ist jedoch inaktiv. Dies eröffnet eine bedeutende therapeutische Chance“, erklärte de la Villa, einer der Leiter der Studie.
Die Verbindungen zielen auf ein Protein (mGlu6) innerhalb dieser erhaltenen Netzhautschaltkreise ab. Auf diese Weise kann Prosthe6 einen Teil der Funktion, die normalerweise von fehlenden Photorezeptoren übernommen wird, effektiv ersetzen. Wenn Licht auf das Auge trifft, verändern die Moleküle ihre Form. Diese Veränderung löst in der Netzhaut Signalvorgänge aus, die dem normalen Sehprozess ähneln. Die Forscher bezeichnen die Verbindungen als „molekulare Prothesen“, da sie es der Netzhaut ermöglichen, wieder auf Licht zu reagieren – ohne implantierte Geräte oder genetische Veränderungen.
Ein weiteres wichtiges Merkmal ist ihre Fähigkeit, unter normaler Beleuchtung zu funktionieren. Im Gegensatz zu einigen optogenetischen Ansätzen benötigen sie keine Geräte, die spezielles Licht verstärken oder abgeben. Die Moleküle sind klein und wasserlöslich und reagieren auf gewöhnliches sichtbares oder weißes Licht, einschließlich normaler Innenbeleuchtung und Tageslicht, ohne dass ungewöhnlich intensive oder spezielle Lichtquellen erforderlich sind.
Auf dem Weg zu möglichen Behandlungen am Menschen
Die Ergebnisse erscheinen zu einem Zeitpunkt, an dem die Photopharmakologie zunehmend den Schritt von der Grundlagenforschung in Richtung klinischer Anwendung macht. Kurz zuvor war erstmals ein photopharmakologischer Wirkstoff zur Wiederherstellung des Sehvermögens in einer klinischen Studie am Menschen untersucht worden. Dabei handelte es sich allerdings um einen anderen Wirkstoff, der auf ein anderes Protein abzielt. Die neue Prosthe6-Technologie befindet sich dagegen noch in der präklinischen Entwicklung.
Die Technologie ist patentgeschützt. Die Forscher arbeiten derzeit daran, die Sicherheit und Formulierung der Wirkstoffe weiter zu untersuchen und die Dauer der wiederhergestellten Sehfunktion zu verlängern. Erst weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob sich die Ergebnisse aus den Tiermodellen auf den Menschen übertragen lassen und welche Form der Anwendung sich dafür am besten eignet. Anschließend wären klinische Studien notwendig, um Wirksamkeit, Dosierung und mögliche Nebenwirkungen zu untersuchen.
Dies in eine Therapie umzusetzen, ist laut den Forschern ein langer und mühsamer Prozess. Dennoch zeigen die bisherigen Ergebnisse, dass lichtschaltbare Medikamente grundsätzlich in der Lage sein könnten, die Funktion verlorener Photorezeptoren auf molekularer Ebene zu ersetzen. Sollte sich der Ansatz auch beim Menschen als sicher und wirksam erweisen, könnte daraus langfristig eine neue, nicht-invasive Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit fortgeschrittener Netzhautdegeneration entstehen. Besonders interessant wäre dabei, dass der Wirkmechanismus nicht an eine bestimmte genetische Mutation gebunden ist und damit möglicherweise für unterschiedliche Formen von Netzhauterkrankungen infrage kommen könnte. Bis dahin bleibt Prosthe6 jedoch ein experimenteller Ansatz. Ob die molekularen Prothesen tatsächlich zu einer klinisch relevanten Verbesserung des Sehens führen können, muss erst in weiteren präklinischen Untersuchungen und schließlich in Studien mit Patienten gezeigt werden.