La dégénérescence des photorécepteurs est l’une des principales causes de handicaps visuels graves et de cécité. Parmi celles-ci figurent notamment la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et la rétinite pigmentaire (RP). On estime qu’environ 200 millions de personnes dans le monde sont touchées par ces maladies. Les photorécepteurs de la rétine, sensibles à la lumière, sont progressivement endommagés et finissent par mourir. Une grande partie des circuits neuronaux situés plus en profondeur dans la rétine peut toutefois rester intacte et fonctionnelle. Le problème réside dans le fait que, sans photorécepteurs, ces cellules survivantes ne reçoivent plus les signaux lumineux nécessaires pour transmettre les informations visuelles au cerveau.
Ces circuits rétiniens restants sont devenus un axe de recherche important pour les scientifiques qui tentent de restaurer la sensibilité à la lumière. Parmi les approches existantes figurent la thérapie génique, qui ne convient qu’à une petite partie des patients présentant certaines mutations, ainsi que les prothèses rétiniennes électroniques, qui peuvent être invasives et coûteuses et nécessitent un entraînement approfondi. L’optogénétique et les médicaments photosensibles ont également fait leur entrée dans les essais cliniques. Les médicaments photosensibles ont donné des résultats prometteurs en matière de sécurité, mais le rétablissement d’une vision de bonne qualité dans des conditions d’éclairage normales reste difficile.
Les médicaments activés par la lumière offrent une nouvelle approche
Un consortium de recherche dirigé par l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) a désormais mis au point une nouvelle classe de principes actifs de faible poids moléculaire activables par la lumière, conçus pour restaurer des fonctions visuelles essentielles chez des modèles animaux atteints de cécité. Les résultats ont été publiés dans le Journal of the American Chemical Society (JACS).
Ces composés sont conçus pour prendre en charge une partie des tâches normalement assurées par les photorécepteurs. À l’instar d’autres médicaments ophtalmiques, ils peuvent être administrés par injection dans l’œil ou même sous forme de collyre. Aucune de ces deux méthodes ne nécessite de modification génétique ni de dispositif implanté. Ces composés ont par ailleurs présenté des profils de sécurité prometteurs, ce qui en fait des candidats potentiels pour de futurs traitements visant à restaurer la vision.
« Ces molécules ne guérissent pas la cécité, car elles ne s’attaquent pas à la cause de la dégénérescence des photorécepteurs. Mais elles sont remarquablement efficaces pour restaurer la vision, et elles le font grâce à une approche très simple et potentiellement bien tolérée par les patients », a expliqué Pau Gorostiza, professeur de recherche ICREA à l’IBEC, responsable du groupe « Nanoprobes and Nanoswitches », membre du CIBER-BBN et co-directeur de l’étude. « Notre objectif était de restaurer la vision à l’aide d’un mécanisme moléculaire se rapprochant le plus possible du fonctionnement d’une rétine saine », a déclaré Rosalba Sortino, ancienne doctorante à l’Université de Barcelone, actuellement post-doctorante au sein du groupe de Gorostiza à l’IBEC et co-auteure de l’étude. « Au lieu de contourner le traitement rétinien, nous avons voulu le réactiver exactement au même niveau du circuit rétinien où se trouvaient les cellules photoréceptrices perdues. » Ces résultats sont le fruit de plus de dix ans de recherche.
Restauration de la fonction visuelle chez des animaux aveugles
Cette technique repose sur la photopharmacologie, une approche qui permet de contrôler de manière réversible l’action d’un principe actif à l’aide de la lumière. Les chercheurs modifient la structure chimique d’un principe actif en y intégrant un commutateur moléculaire photosensible. Sous l’effet de la lumière, ce commutateur modifie l’action du principe actif. Grâce à cette stratégie, l’équipe a développé une famille de composés connus sous le nom de « Prosthe6 ». Ces molécules ciblent les neurones bipolaires « ON » et ont permis de rétablir les mouvements oculaires saccadiques (réflexe optocinétique) chez des larves de poisson-zèbre aveugles – un modèle couramment utilisé pour étudier l’acuité visuelle.
Les chercheurs ont également découvert que ce traitement permettait de rétablir le comportement inné d’évitement de la lumière chez des modèles murins de dégénérescence maculaire liée à l’âge et de rétinite pigmentaire. Les souris en bonne santé préfèrent instinctivement les environnements sombres et évitent les pièces fortement éclairées. Ce comportement dépend entièrement d’un système visuel fonctionnel. Les souris aveugles perdent cette préférence, car elles ne peuvent pas percevoir la différence entre la lumière et l’obscurité.
Cependant, après l’administration de « prosthe6 », les souris aveugles ont de nouveau spontanément privilégié les zones sombres. Ce comportement indiquait qu’elles pouvaient percevoir la lumière et utiliser les informations visuelles pour contrôler leur comportement. Aucun entraînement n’a été nécessaire. L’effet s’est également manifesté à des niveaux d’éclairement tels qu’on les trouve à l’intérieur ou à l’extérieur par temps nuageux. Cela suggère que le traitement a restauré la perception fonctionnelle de la lumière à un point tel qu’il a induit un comportement naturel, guidé par la vision. Deux composés en particulier, le Prosthe6-12 et le Prosthe6-15, ont donné des résultats particulièrement prometteurs. Les comportements visuels restaurés sont apparus aussi bien après une injection dans l’œil qu’après une administration topique sous forme de collyre.
Remplacement de la fonction des photorécepteurs perdus
Prosthe6 agit de manière ciblée sur les cellules bipolaires ON, c’est-à-dire les neurones rétiniens qui reçoivent normalement les informations provenant des photorécepteurs – les cellules responsables de la perception de la lumière. « Dans une vision saine, les cellules bipolaires ON jouent un rôle clé dans la transmission d’informations sur la présence de lumière au reste du circuit visuel. Dans les maladies oculaires dégénératives, les photorécepteurs disparaissent certes, mais une grande partie de ces circuits sous-jacents reste intacte, bien qu’inactive. Cela ouvre une opportunité thérapeutique majeure », a expliqué de la Villa, l’un des responsables de l’étude.
Ces connexions ciblent une protéine (mGlu6) présente au sein de ces circuits rétiniens préservés. De cette manière, Prosthe6 peut remplacer efficacement une partie de la fonction normalement assurée par les photorécepteurs manquants. Lorsque la lumière atteint l’œil, les molécules changent de forme. Ce changement déclenche dans la rétine des processus de signalisation similaires au processus visuel normal. Les chercheurs qualifient ces composés de « prothèses moléculaires », car ils permettent à la rétine de réagir à nouveau à la lumière – sans dispositifs implantés ni modifications génétiques.
Une autre caractéristique importante est leur capacité à fonctionner sous un éclairage normal. Contrairement à certaines approches optogénétiques, elles ne nécessitent pas de dispositifs amplifiant ou émettant une lumière spécifique. Ces molécules sont petites et hydrosolubles ; elles réagissent à la lumière visible ou blanche ordinaire, y compris à l’éclairage intérieur normal et à la lumière du jour, sans nécessiter de sources lumineuses particulièrement intenses ou spécifiques.
Vers de possibles traitements chez l’homme
Ces résultats sont publiés à un moment où la photopharmacologie passe de plus en plus de la recherche fondamentale à l’application clinique. Peu de temps auparavant, un principe actif photopharmacologique destiné à restaurer la vision avait été étudié pour la première fois dans le cadre d’un essai clinique chez l’homme. Il s’agissait toutefois d’un autre principe actif, ciblant une autre protéine. La nouvelle technologie Prosthe6 en est quant à elle encore au stade du développement préclinique.
Cette technologie est protégée par un brevet. Les chercheurs s’emploient actuellement à approfondir l’étude de la sécurité et de la formulation des principes actifs, ainsi qu’à prolonger la durée de la fonction visuelle restaurée. Seules des études supplémentaires permettront de déterminer si les résultats obtenus sur les modèles animaux sont transposables à l’homme et quelle est la forme d’administration la plus appropriée. Des essais cliniques seraient ensuite nécessaires pour évaluer l’efficacité, la posologie et les effets secondaires éventuels.
Selon les chercheurs, la mise en œuvre de cette approche en tant que traitement est un processus long et laborieux. Néanmoins, les résultats obtenus jusqu’à présent montrent que les médicaments activables par la lumière pourraient, en principe, être capables de remplacer la fonction des photorécepteurs perdus au niveau moléculaire. Si cette approche s’avérait sûre et efficace chez l’homme, elle pourrait déboucher à long terme sur une nouvelle option thérapeutique non invasive pour les personnes atteintes d’une dégénérescence rétinienne avancée. Il serait particulièrement intéressant de noter que le mécanisme d’action n’est pas lié à une mutation génétique spécifique et qu’il pourrait donc potentiellement s’appliquer à différentes formes de maladies rétiniennes. D’ici là, Prosthe6 reste toutefois une approche expérimentale. Il faudra attendre les résultats d’autres essais précliniques, puis d’études menées sur des patients, pour déterminer si ces prothèses moléculaires peuvent réellement entraîner une amélioration cliniquement significative de la vision.