Forscher der Princeton University Branch des Ludwig Institute for Cancer Research haben neue Wege entdeckt, wie ein aus Vitamin A gewonnenes Molekül die Fähigkeit des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs beeinträchtigen kann. Es wurde festgestellt, dass das Molekül, bekannt als all-trans-Retinsäure, die natürlichen Anti-Krebs-Immunreaktionen schwächt und unter bestimmten Bedingungen die Wirksamkeit eines vielversprechenden Krebsimpfstoffs verringert. Vitamin-A-Metaboliten, auch Retinoide genannt, sorgen aufgrund ihrer gemischten Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit seit langem für Diskussionen. Die neuen Erkenntnisse, die in zwei wissenschaftlichen Artikeln beschrieben werden, tragen zur Klärung dieser langjährigen Kontroverse bei. Sie führten auch zur Entwicklung der ersten experimentellen Medikamente, die den durch Retinsäure ausgelösten zellulären Signalweg unterbrechen sollen.
Wie Retinsäure Krebsimpfstoffe untergräbt
Eine der Studien, die in Nature Immunology veröffentlicht wurde, wurde von Ludwig Princeton-Forscher Yibin Kang und Doktorand Cao Fang geleitet. Das Team fand heraus, dass Retinsäure, die von dendritischen Zellen (DCs) produziert wird, wichtigen Immunzellen, die für die Aktivierung der Immunabwehr verantwortlich sind, diese Zellen so umprogrammieren kann, dass sie eine Toleranz gegenüber Tumoren fördern. Diese Toleranz verringert die Wirksamkeit von dendritischen Zellimpfstoffen erheblich, einer Art von Immuntherapie, die das Immunsystem darauf trainiert, Krebs zu erkennen und anzugreifen. Die Forscher beschrieben auch die Entwicklung und präklinische Erprobung eines Medikaments, das die Retinsäureproduktion sowohl in Krebszellen als auch in DCs blockiert. Die Verbindung KyA33 verbesserte die Wirksamkeit von DC-Impfstoffen in Tierversuchen und zeigte auch Potenzial als eigenständige Krebsimmuntherapie.
Eine zweite Studie unter der Leitung des ehemaligen Doktoranden des Kang-Labors, Mark Esposito, die in der Fachzeitschrift iScience veröffentlicht wurde, konzentrierte sich auf die Entwicklung von Medikamenten, die die Retinsäureproduktion hemmen und die Retinoid-Signalübertragung vollständig unterbinden. Obwohl Wissenschaftler seit mehr als einem Jahrhundert Retinoide erforschen, sind Versuche, Medikamente zu entwickeln, die ihre Signalübertragung sicher blockieren, wiederholt gescheitert. Der in dieser Studie beschriebene Ansatz kombinierte computergestützte Modellierung mit groß angelegten Wirkstoffscreenings. Diese Strategie bildete den Rahmen für die Entwicklung von KyA33 und stellte einen bedeutenden Fortschritt bei der Erforschung eines Signalwegs dar, der sich jahrzehntelang der Wirkstoffentwicklung widersetzt hatte.
„Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass Retinsäure einen weitreichenden Einfluss auf die Abschwächung lebenswichtiger Immunreaktionen auf Krebs hat“, so Kang. „Durch die Erforschung dieses Phänomens haben wir auch eine seit langem bestehende Herausforderung in der Pharmakologie gelöst, indem wir sichere und selektive Inhibitoren der Retinsäuresignalübertragung entwickelt und einen präklinischen Proof of Concept für deren Einsatz in der Krebsimmuntherapie erstellt haben.“
Warum dendritische Zellen für die Krebsabwehr wichtig sind
Retinsäure wird von einem Enzym namens ALDH1a3 produziert, das häufig in hohen Konzentrationen in menschlichen Krebszellen vorkommt. Ein verwandtes Enzym, ALDH1a2, produziert Retinsäure in bestimmten Untergruppen von DCs. Sobald Retinsäure gebildet wurde, aktiviert sie einen Rezeptor im Zellkern und löst eine Signalkaskade aus, die die Genaktivität verändert. Im Darm fördert dieser Prozess bekanntermaßen die Bildung regulatorischer T-Zellen (Tregs), die dazu beitragen, schädliche Autoimmunreaktionen zu verhindern. Bislang war Wissenschaftlern jedoch nicht bekannt, wie Retinsäure die dendritischen Zellen selbst beeinflusst. Dendritische Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Koordination von Immunreaktionen. Sie überwachen den Körper kontinuierlich auf Anzeichen von Infektionen oder Krebs. Wenn sie eine Gefahr erkennen, verarbeiten sie Fragmente abnormaler Proteine und präsentieren sie als Antigene den T-Zellen, die dann erkrankte oder krebsartige Zellen aufspüren und zerstören.
Dendritische Zellimpfstoffe werden hergestellt, indem unreife Immunzellen aus dem Blut eines Patienten entnommen und im Labor zusammen mit Antigenen aus dem Tumor dieses Patienten gezüchtet werden. Diese vorbereiteten Zellen werden dann dem Patienten zurückgegeben, mit dem Ziel, eine starke Anti-Tumor-Immunantwort auszulösen. Trotz Verbesserungen bei der Identifizierung geeigneter Krebsantigene zeigen diese Impfstoffe oft nicht die erhoffte Wirkung. Fang, Kang und ihre Kollegen, darunter Esposito und der Direktor der Princeton-Niederlassung Joshua Rabinowitz, machten sich daran, die Gründe dafür zu erforschen.
Wie die Impfstoffherstellung eine Immunsuppression auslöst
„Wir haben entdeckt, dass unter den Bedingungen, die üblicherweise zur Herstellung von DC-Impfstoffen verwendet werden, differenzierende dendritische Zellen beginnen, ALDH1a2 zu exprimieren und hohe Mengen an Retinsäure zu produzieren“, sagte Fang. „Der dadurch aktivierte nukleäre Signalweg unterdrückt dann die DC-Reifung und verringert die Fähigkeit dieser Zellen, eine Anti-Tumor-Immunität auszulösen. Dieser bisher unbekannte Mechanismus trägt wahrscheinlich zu der weitgehend suboptimalen Leistung von DC- und anderen Krebsimpfstoffen bei, die in klinischen Studien wiederholt beobachtet wurde.“ Das Problem hört damit jedoch nicht auf. Die von dendritischen Zellen freigesetzte Retinsäure fördert auch die Bildung von Makrophagen, die weniger wirksam gegen Krebs sind. Da sich diese Makrophagen anstelle von funktionsfähigen dendritischen Zellen ansammeln, wird die Gesamtwirkung von dendritischen Zell-Impfstoffen weiter verringert.
Wiederherstellung der Immunabwehr mit einem neuen Medikament
Die Forscher zeigten, dass die Blockierung von ALDH1a2, entweder durch genetische Techniken oder mit KyA33, die Reifung dendritischer Zellen und ihre Fähigkeit zur Aktivierung der Immunabwehr wiederherstellt. DC-Impfstoffe, die in Gegenwart von KyA33 hergestellt wurden, lösten in Mausmodellen für Melanome starke, gezielte Immunreaktionen aus. Diese Reaktionen verzögerten die Tumorentwicklung und verlangsamten das Fortschreiten der Krebserkrankung. Bei direkter Verabreichung an Mäuse wirkte KyA33 auch als eigenständige Immuntherapie und reduzierte das Tumorwachstum durch Stimulierung des Immunsystems.
Die Entwicklung von Inhibitoren, die auf ALDH1a2 und ALDH1a3 abzielen, stellt eine bedeutende wissenschaftliche Errungenschaft dar. Von den zwölf klassischen Signalwegen der Kernrezeptoren war der Retinsäure-Signalweg der erste, der entdeckt wurde, und der einzige, der bisher noch nicht erfolgreich mit Medikamenten behandelt werden konnte. Die Studie in iScience beschreibt detailliert den rechnerischen und experimentellen Ansatz, mit dem diese Herausforderung bewältigt wurde. Mit diesen neuen Verbindungen konnten die Forscher endlich ein seit langem bestehendes Paradoxon im Zusammenhang mit Vitamin A und Krebs erklären.
In Laborversuchen kann Retinsäure dazu führen, dass Krebszellen ihr Wachstum einstellen oder absterben, was zu der Annahme beiträgt, dass Vitamin A krebshemmende Eigenschaften hat. Große klinische Studien und andere Belege zeigen jedoch, dass eine hohe Vitamin-A-Zufuhr das Risiko für Krebs (und Herz-Kreislauf-Erkrankungen) erhöht und die Sterblichkeitsrate steigert. Ein hoher Gehalt an ALDH1A-Enzymen in Tumoren ist ebenfalls mit einer schlechteren Überlebensrate bei vielen Krebsarten verbunden. Frühere Versuche, die Funktionen der ALDH1A-Enzyme von der Retinsäureproduktion zu trennen, waren weitgehend gescheitert.
Auf dem Weg zu neuen Behandlungsmethoden für Krebs und darüber hinaus
„Unsere Studie enthüllt die mechanistische Grundlage für dieses Paradoxon“, sagte Esposito. „Wir haben gezeigt, dass ALDH1a3 in verschiedenen Krebsarten überexprimiert wird, um Retinsäure zu erzeugen, dass Krebszellen jedoch ihre Reaktionsfähigkeit auf Retinoidrezeptor-Signale verlieren und so dessen potenzielle antiproliferative oder differenzierende Wirkungen umgehen. Dies erklärt zum Teil das Paradoxon der Auswirkungen von Vitamin A auf das Krebswachstum.“ Die Forscher fanden außerdem heraus, dass Retinsäure in erster Linie die Immunumgebung um Tumore herum beeinflusst und nicht die Krebszellen selbst. Durch das Eindringen in die Tumormikroumgebung unterdrückt Retinsäure Immunreaktionen, darunter auch die Aktivität von T-Zellen, die normalerweise Krebszellen bekämpfen.
Um dies zu bestätigen, zeigte das Team, dass ALDH1a3-Inhibitoren in Mausmodellen starke Immunangriffe gegen Tumore stimulierten, was ihr Potenzial als wirksame Immuntherapien belegt.„Durch die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten, die die nukleäre Signalübertragung über den Retinsäureweg sicher und spezifisch hemmen, ebnen wir den Weg für einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Krebsbehandlung“, so Kang. Esposito und Kang haben seitdem das Biotechnologieunternehmen Kayothera gegründet, um diese ALDH1A-Inhibitoren in die klinische Testphase zu bringen. Das Unternehmen hat sich zum Ziel gesetzt, Behandlungen für verschiedene Krankheiten zu entwickeln, die durch Retinsäure beeinflusst werden, darunter Krebs, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.