Forscher unter der Leitung der Penn State University haben einen tödlichen Pilz in einen wirksamen Wirkstoff gegen Krebs verwandelt. Nachdem sie eine neue Klasse von Molekülen aus Aspergillus flavus, einem giftigen Getreidepilz, der mit Todesfällen bei Ausgrabungen in alten Gräbern in Verbindung gebracht wird, isoliert hatten, modifizierten die Forscher die Chemikalien und testeten sie an Leukämiezellen. Das Ergebnis? Ein verheißungsvoller Wirkstoff gegen Krebs, der mit von der FDA zugelassenen Medikamenten konkurrieren kann, und neue Wege für die Entdeckung weiterer Pilzmedikamente eröffnet.
A. flavus als unerwartete Quelle einer vielversprechenden neuen Krebstherapie
„Pilze haben uns das Penicillin geschenkt“, sagt Sherry Gao, Presidential Penn Compact Associate Professor für Chemie- und Biomolekulartechnik (CBE) und Bioingenieurwesen (BE) und leitende Autorin einer neuen Studie in Nature Chemical Biology über die Resultate. „Diese Ergebnisse zeigen, dass noch viele weitere Medikamente aus Naturprodukten entdeckt werden können.“
Aspergillus flavus, benannt nach seinen gelben Sporen, ist seit langem ein mikrobieller Übeltäter. Nachdem Archäologen in den 1920er Jahren das Grab von König Tutanchamun geöffnet hatten, kam es zu einer Reihe von vorzeitigen Todesfällen unter den Ausgrabungsmitarbeitern, was Gerüchte über einen Fluch des Pharaos schürte. Jahrzehnte später stellten Ärzte die Theorie auf, dass jahrtausendelang ruhende Pilzsporen eine Rolle gespielt haben könnten. In den 1970er Jahren betraten ein Dutzend Wissenschaftler das Grab von Kasimir IV. in Polen. Innerhalb weniger Wochen starben zehn von ihnen. Spätere Untersuchungen ergaben, dass das Grab A. flavus enthielt, dessen Toxine insbesondere bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem zu Lungeninfektionen führen können. Heute ist derselbe Pilz die unerwartete Quelle einer vielversprechenden neuen Krebstherapie.
Innovativer Ansatz
Bei der fraglichen Therapie handelt es sich um eine Klasse von ribosomalen synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden, sogenannten RiPPs, die wie das „Rip” in einem Stück Stoff ausgesprochen werden. Der Name bezieht sich auf die Art und Weise, wie die Verbindung hergestellt wird – durch das Ribosom, eine winzige Zellstruktur, die Proteine herstellt – und auf die Tatsache, dass sie später modifiziert wird, in diesem Fall, um ihre krebszerstörenden Eigenschaften zu verstärken.
„Die Reinigung dieser Chemikalien ist schwierig”, erklärt Qiuyue Nie, Postdoktorand am CBE und Erstautor der Studie. Während Tausende von RiPPs in Bakterien identifiziert wurden, wurden nur wenige in Pilzen gefunden. Dies liegt zum Teil daran, dass frühere Forscher Pilz-RiPPs fälschlicherweise als nicht-ribosomale Peptide identifiziert hatten und nur wenig darüber wussten, wie Pilze diese Moleküle herstellen. Die Synthese dieser Verbindungen ist laut den Forschern kompliziert. Um weitere RiPPs in Pilzen zu finden, untersuchten sie zunächst ein Dutzend Stämme von Aspergillus, die laut früheren Untersuchungen mehr dieser Chemikalien enthalten könnten. Durch den Vergleich der von diesen Stämmen produzierten Chemikalien mit bekannten RiPP-Bausteinen identifizierten sie A. flavus als vielversprechenden Kandidaten für weitere Untersuchungen.
Genetische Analysen wiesen auf ein bestimmtes Protein in A. flavus als Quelle für Pilz-RiPPs hin. Als die Forscher die Gene, die dieses Protein bilden, ausschalteten, verschwanden auch die chemischen Marker, die auf das Vorhandensein von RiPPs hinweisen. Dieser neuartige Ansatz – die Kombination von Stoffwechsel- und Geninformationen – hat nicht nur die Quelle der Pilz-RiPPs in A. flavus identifiziert, sondern könnte in Zukunft auch dazu dienen, weitere Pilz-RiPPs zu finden.
Starke Wirkung bei Leukämie
Nach der Reinigung von vier verschiedenen RiPPs stellten die Wissenschaftler fest, dass die Moleküle eine einzigartige Struktur aus ineinandergreifenden Ringen aufweisen. Sie benannten diese Moleküle, die bisher noch nicht beschrieben worden waren, nach dem Pilz, in dem sie gefunden wurden: Asperigimycine. Selbst ohne Modifikation zeigten Asperigimycine in Verbindung mit menschlichen Krebszellen medizinisches Potenzial: Zwei der vier Varianten hatten eine starke Wirkung gegen Leukämiezellen.
Eine weitere Variante, der die Forscher ein Lipid (Fettmolekül) hinzufügten, das auch in der Gelée Royale enthalten ist, mit der sich Bienen in der Entwicklungsphase ernähren, zeigte eine ebenso gute Wirkung wie Cytarabin und Daunorubicin, zwei von der FDA zugelassene Medikamente, die seit Jahrzehnten zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden.
Instrument für die Entwicklung von Medikamenten
Um zu verstehen, warum Lipide die Wirksamkeit von Asperigimycinen verstärken, schalteten die Forscher bestimmte Gene in den Leukämiezellen selektiv ein und aus. Ein Gen, SLC46A3, erwies sich als entscheidend dafür, dass Asperigimycine in ausreichender Menge in die Leukämiezellen eindringen konnten. Dieses Gen hilft dabei, Stoffe aus den Lysosomen, den winzigen Bläschen, die in menschliche Zellen eindringende Fremdstoffe sammeln, wieder auszuscheiden.
Wie Asperigimycine haben auch diese Chemikalien medizinische Eigenschaften – seit 2000 wurden fast zwei Dutzend zyklische Peptide für die Behandlung so unterschiedlicher Krankheiten wie Krebs und Lupus zugelassen –, aber viele von ihnen müssen modifiziert werden, um in ausreichender Menge in die Zellen zu gelangen. „Da wir nun wissen, dass Lipide den Transport von Chemikalien durch dieses Gen in die Zellen beeinflussen können, haben wir ein weiteres Instrument für die Entwicklung von Medikamenten“, so Nie.
Eines Tages womöglich klinische Studien am Menschen
Durch weitere Experimente fanden die Forscher heraus, dass Asperigimycine wahrscheinlich den Prozess der Zellteilung stören. Bemerkenswert ist, dass die Verbindungen kaum oder gar keine Wirkung auf Brust-, Leber- oder Lungenkrebszellen – oder eine Reihe von Bakterien und Pilzen – hatten, was laut den Experten darauf hindeutet, dass die störenden Wirkungen von Asperigimycinen spezifisch für bestimmte Zelltypen sind, was für zukünftige Medikamente von entscheidender Bedeutung ist.
Neben dem Nachweis des medizinischen Potenzials von Asperigimycinen identifizierten die Forscher ähnliche Gencluster in anderen Pilzen, was darauf hindeutet, dass noch weitere RiPPS in Pilzen entdeckt werden könnten. Der nächste Schritt besteht darin, Asperigimycine in Tiermodellen zu testen, in der Hoffnung, eines Tages zu klinischen Studien am Menschen übergehen zu können.