Ein Team unter der gemeinsamen Leitung des Instituts für Bioingenieurwesen von Katalonien (IBEC) und des West China Hospital Sichuan University (WCHSU) berichtet in Zusammenarbeit mit Partnern aus Großbritannien über einen nanotechnologischen Ansatz, der die Alzheimer-Krankheit in Mausmodellen umkehrt. Anstatt Nanopartikel als passive Träger zu verwenden, entwickelten die Forscher bioaktive Nanopartikel, die als „supramolekulare Medikamente” fungieren. Die Behandlung konzentriert sich auf die Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dem vaskulären Kontrollpunkt, der die innere Umgebung des Gehirns aufrechterhält. Durch die Reparatur dieser Schnittstelle zeigte sich bei den Tieren eine Umkehrung der Alzheimer-Pathologie.
Blut-Hirn-Schranke und Entfernung von Abfallproteinen
Das Gehirn verbraucht bei Erwachsenen etwa 20 % der Körperenergie und bei Kindern sogar bis zu 60 %. Diese Energie wird über ein außergewöhnlich dichtes Gefäßnetzwerk zugeführt, in dem jede Nervenzelle von einer eigenen Kapillare versorgt wird. Mit rund einer Milliarde Kapillaren ist das Gehirn auf ein gesundes Gefäßsystem angewiesen, um seine Funktion aufrechtzuerhalten und Krankheiten zu widerstehen. Diese Beobachtungen unterstreichen, wie sehr die Gesundheit der Gefäße mit Erkrankungen wie Demenz und Alzheimer zusammenhängt, bei denen eine Schädigung des Gefäßsystems eine wichtige Rolle spielt.
Die Blut-Hirn-Schranke ist ein zellulärer und physiologischer Schutzschild, der das Hirngewebe vom zirkulierenden Blut trennt und dabei hilft, Krankheitserreger und Giftstoffe abzuwehren. Die Forscher zeigten, dass durch die Einwirkung auf einen bestimmten Mechanismus schädliche „Abfallproteine”, die im Gehirn produziert werden, diese Barriere überwinden und in den Blutkreislauf gelangen können. Bei der Alzheimer-Krankheit ist Amyloid-β (Aβ) das wichtigste Abfallprotein, dessen Anreicherung die Nervenzellfunktion stört.
Das Team arbeitete mit Mausmodellen, die so manipuliert waren, dass sie Aβ überproduzierten und einen deutlichen kognitiven Rückgang entwickelten, der die Merkmale von Alzheimer widerspiegelt. Die Tiere erhielten drei Dosen der supramolekularen Medikamente, gefolgt von regelmäßigen Kontrollen. „Nur eine Stunde nach der Injektion beobachteten wir eine Verringerung der Aβ-Menge im Gehirn um 50 bis 60 %“, erklärt Junyang Chen, Erstautor der Studie, Forscher am West China Hospital der Sichuan-Universität und Doktorand am University College London (UCL).
Die therapeutischen Ergebnisse waren am bemerkenswertesten. In mehreren Verhaltens- und Gedächtnistests, die über Monate hinweg durchgeführt wurden, wurden die Tiere in verschiedenen Krankheitsstadien untersucht. In einem Beispiel wurde eine 12 Monate alte Maus (entspricht einem 60-jährigen Menschen) mit den Nanopartikeln behandelt und 6 Monate später untersucht. Im Alter von 18 Monaten (vergleichbar mit einem 90-jährigen Menschen) entsprach ihr Verhalten dem einer gesunden Maus.
Wiederherstellung des Gefäßsystems zur Wiederaufnahme der Selbstreinigung des Gehirns
„Die langfristige Wirkung beruht auf der Wiederherstellung des Gefäßsystems des Gehirns. Wir glauben, dass dies wie eine Kaskade funktioniert: Wenn sich toxische Substanzen wie Amyloid-beta (Aβ) ansammeln, schreitet die Krankheit fort. Sobald das Gefäßsystem jedoch wieder funktionsfähig ist, beginnt es mit der Beseitigung von Aβ und anderen schädlichen Molekülen, wodurch das gesamte System sein Gleichgewicht wiedererlangt. Bemerkenswert ist, dass unsere Nanopartikel wie ein Medikament wirken und offenbar einen Rückkopplungsmechanismus aktivieren, der diesen Reinigungsweg wieder auf ein normales Niveau bringt“, sagte Giuseppe Battaglia, ICREA-Forschungsprofessor am IBEC, Hauptforscher der Molecular Bionics Group und Leiter der Studie.
Bei Alzheimer kommt es zu einer entscheidenden Störung des natürlichen Abbauprozesses toxischer Substanzen wie Aβ im Gehirn. Unter normalen Bedingungen fungiert das Protein LRP1 als molekularer Torwächter. Es erkennt Aβ, bindet es über Liganden und hilft dabei, es über die Blut-Hirn-Schranke in den Blutkreislauf zu transportieren, wo es abgebaut wird. Das System ist empfindlich. Wenn LRP1 zu viel Aβ zu fest bindet, kommt es zu einer Überlastung des Transports und LRP1 selbst wird innerhalb der BHS-Zellen abgebaut, wodurch die Anzahl der verfügbaren Träger reduziert wird. Ist die Bindung zu schwach, ist das Transportsignal unzureichend. Beide Szenarien führen zu einer Anreicherung von Aβ im Gehirn.
Die supramolekularen Medikamente wirken wie ein Reset-Schalter. Indem sie LRP1-Liganden imitieren, binden sie Aβ, durchqueren die BHS und lösen die Entfernung toxischer Substanzen aus. Wenn dieser Prozess wieder aufgenommen wird, gewinnt das Gefäßsystem seine natürliche Funktion als Abfallbeseitiger zurück und kehrt zu seiner normalen Funktion zurück.
Behandlungsergebnisse für Alzheimer-Patienten verbessern
In dieser Arbeit fungieren Nanopartikel als eigenständige Therapeutika. Sie wurden mithilfe einer Bottom-up-Molekulartechnik entwickelt und kombinieren eine streng kontrollierte Größe mit einer definierten Anzahl von Oberflächenliganden, um eine multivalente Plattform mit hochspezifischen Wechselwirkungen an zellulären Rezeptoren zu schaffen. Indem sie den Rezeptortransport an der Zellmembran aktivieren, bieten sie eine neue Möglichkeit, die Rezeptoraktivität zu modulieren. Diese Präzision unterstützt eine effiziente Aβ-Clearance und hilft, das Gefäßsystem, das die Gesundheit des Gehirns schützt, wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Dieses therapeutische Konzept weist auf zukünftige klinische Strategien hin, die sich mit dem vaskulären Beitrag zur Alzheimer-Krankheit befassen und darauf abzielen, die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern.