Eine neue Studie hat herausgefunden, dass ein Gen, das kürzlich als Biomarker für Alzheimer erkannt wurde, aufgrund seiner bisher unbekannten sekundären Funktion tatsächlich eine Ursache für die Krankheit ist. Forscher der University of California in San Diego nutzten künstliche Intelligenz, um dieses Rätsel der Alzheimer-Krankheit zu lösen und eine mögliche Behandlung zu entdecken, die die doppelte Funktion des Gens verhindert. Das Forschungsteam veröffentlichte seine Ergebnisse in der Fachzeitschrift Cell.
PHGDH ist ein ursächliches Gen für die spontane Alzheimer-Krankheit
Etwa jeder neunte Mensch über 65 Jahre leidet an Alzheimer, der häufigsten Ursache für Demenz. Zwar können bestimmte Gene, wenn sie mutiert sind, zu Alzheimer führen, doch dieser Zusammenhang macht nur einen kleinen Prozentsatz aller Alzheimer-Patienten aus. Die überwiegende Mehrheit der Patienten hat keine Mutation in einem bekannten krankheitsverursachenden Gen, sondern leidet an „spontanem“ Alzheimer, dessen Ursachen unklar sind. Die Entdeckung dieser Ursachen könnte letztendlich die medizinische Versorgung verbessern. „Leider sind die Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer sehr begrenzt. Und die Behandlungsergebnisse sind derzeit nicht besonders gut“, sagte der leitende Autor der Studie, Sheng Zhong, Professor am Shu Chien-Gene Lay Department of Bioengineering der UC San Diego Jacobs School of Engineering.
Zhong und sein Team untersuchten daher genauer die Phosphoglycerat-Dehydrogenase (PHGDH), die sie zuvor als potenziellen Blutbiomarker für die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit entdeckt hatten. In einer Folgestudie fanden sie später heraus, dass die Expressionsniveaus des PHGDH-Gens in direktem Zusammenhang mit Veränderungen im Gehirn bei Alzheimer stehen. Mit anderen Worten: Je höher die vom PHGDH-Gen produzierten Protein- und RNA-Werte sind, desto weiter ist die Krankheit fortgeschritten. Diese Korrelation wurde laut Zhong seitdem in mehreren Kohorten aus verschiedenen medizinischen Zentren bestätigt.
Fasziniert von dieser reproduzierbaren Korrelation, beschloss das Forschungsteam, in dieser aktuellen Studie zu untersuchen, ob ein kausaler Zusammenhang besteht. Anhand von Mäusen und menschlichen Hirnorganoiden fanden die Forscher heraus, dass eine Veränderung der PHGDH-Expression erhebliche Auswirkungen auf die Alzheimer-Krankheit hat: Niedrigere Werte korrelierten mit einem langsameren Fortschreiten der Krankheit, während höhere Werte zu einem schnelleren Fortschreiten führten. Somit konnten die Forscher nachweisen, dass PHGDH tatsächlich ein ursächliches Gen für die spontane Alzheimer-Krankheit ist. Zur weiteren Untermauerung dieser Erkenntnis stellten die Forscher mit Hilfe von KI fest, dass PHGDH eine bisher unbekannte Rolle spielt: Es löst einen Signalweg aus, der die Genaktivierung in den Gehirnzellen stört. Eine solche Störung kann zu Problemen wie der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit führen.
Wie die Forscher moderne KI einsetzten
PHGDH bildet ein Enzym, das für die Produktion von Serin, einer essenziellen Aminosäure und einem Neurotransmitter, unerlässlich ist. Da die enzymatische Aktivität von PHGDH seine einzige bekannte Funktion war, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass seine Stoffwechselfunktion mit Alzheimer in Zusammenhang stehen muss. Alle Experimente, die dies beweisen sollten, schlugen jedoch fehl. Ein anderes Alzheimer-Projekt in Zhongs Labor, das sich nicht auf PHGDH konzentrierte, änderte jedoch alles. Vor einem Jahr entdeckte dieses Projekt ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit: ein weit verbreitetes Ungleichgewicht im Gehirn bei dem Prozess, bei dem Zellen steuern, welche Gene aktiviert oder deaktiviert werden, um ihre spezifischen Aufgaben zu erfüllen. Die Forscher waren neugierig, ob PHGDH eine unbekannte regulierende Rolle in diesem Prozess spielt, und wandten sich an moderne KI, um Hilfe zu erhalten. Mit KI konnten sie die dreidimensionale Struktur des PHGDH-Proteins visualisieren. Innerhalb dieser Struktur entdeckten sie, dass das Protein eine Unterstruktur aufweist, die einer bekannten DNA-Bindungsdomäne in einer Klasse bekannter Transkriptionsfaktoren sehr ähnlich ist. Die Ähnlichkeit besteht ausschließlich in der Struktur und nicht in der Proteinsequenz.
Nach der Entdeckung der Unterstruktur konnte das Team zeigen, dass das Protein damit zwei wichtige Zielgene aktivieren kann. Das bringt das empfindliche Gleichgewicht durcheinander, was zu mehreren Problemen und schließlich zu den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit führt. Mit anderen Worten: PHGDH hat eine bisher unbekannte Rolle, unabhängig von seiner enzymatischen Funktion, die über einen neuartigen Weg zu einer spontanen Alzheimer-Erkrankung führt. Dies knüpft an frühere Studien des Teams an: Das PHGDH-Gen produzierte im Gehirn von Alzheimer-Patienten mehr Proteine als im Gehirn der Kontrollgruppe, und diese erhöhten Proteinmengen im Gehirn lösten das Ungleichgewicht aus. Zwar hat jeder Mensch das PHGDH-Gen, doch der Unterschied liegt in der Expressionsstärke des Gens, also darin, wie viele Proteine davon gebildet werden.
Mögliche Behandlungsoption
Nachdem die Forscher den Mechanismus aufgedeckt hatten, wollten sie herausfinden, wie man eingreifen und so möglicherweise einen therapeutischen Wirkstoffkandidaten identifizieren könnte, der bei der Bekämpfung der Krankheit helfen könnte. Während sich viele aktuelle Behandlungen auf die Behandlung der abnormalen Ansammlung des klebrigen Proteins Beta-Amyloid im Gehirn konzentrieren, deuten einige Studien darauf hin, dass die Behandlung dieser Plaques möglicherweise unwirksam ist: In diesem Stadium der Ansammlung ist eine Behandlung im Wesentlichen zu spät. Der in dieser Studie entdeckte kritische Signalweg liegt jedoch weiter oben, sodass durch die Unterbrechung dieses Signalwegs die Bildung von Amyloid-Plaques von vornherein reduziert werden kann.
Da PHGDH ein so wichtiges Enzym ist, gibt es bereits frühere Studien zu möglichen Hemmstoffen. Ein kleines Molekül namens NCT-503 fiel den Forschern auf, da es die enzymatische Aktivität von PHGDH (die Produktion von Serin) nicht vollständig hemmt, was sie nicht wollten. NCT-503 ist außerdem in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, was eine wünschenswerte Eigenschaft ist. Für die dreidimensionale Visualisierung und Modellierung griffen sie erneut auf KI zurück. Sie fanden heraus, dass NCT-503 dank einer Bindungsstelle Zugang zu dieser DNA-bindenden Unterstruktur von PHGDH hat. Weitere Tests bestätigten, dass NCT-503 tatsächlich die regulierende Funktion von PHGDH hemmt. Als die Forscher NCT-503 in zwei Mausmodellen für Alzheimer testeten, stellten sie fest, dass es das Fortschreiten der Krankheit deutlich verlangsamte. Die behandelten Mäuse zeigten eine deutliche Verbesserung in Gedächtnis– und Angsttests. Diese Tests wurden ausgewählt, da Alzheimer-Patienten unter kognitivem Verfall und erhöhter Angst leiden.
Die Forscher räumen jedoch auch Einschränkungen ihrer Studie ein. Eine davon ist, dass es kein perfektes Tiermodell für spontane Alzheimer-Erkrankungen gibt. Sie konnten NCT-503 nur in den verfügbaren Mausmodellen testen, bei denen Mutationen in den bekannten krankheitsverursachenden Genen vorliegen. Dennoch sind die Ergebnisse laut Zhong vielversprechend. Möglicherweise gibt es laut den Forschern völlig neue Klassen kleiner Moleküle, die für die Entwicklung zukünftiger Therapeutika genutzt werden können. Ein Vorteil kleiner Moleküle sei, dass sie sogar oral verabreicht werden könnten, im Gegensatz zu den derzeitigen Behandlungen, die Infusionen erfordern. Die nächsten Schritte bestehen darin, den Wirkstoff zu optimieren und ihn in Studien zu testen, die eine Zulassung als Investigational New Drug (IND) durch die FDA ermöglichen.