Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine der aggressivsten und am schwersten zu behandelnden Formen von Brustkrebs, aber eine neue Studie unter der Leitung von Weill Cornell Medicine zeigt einen überraschenden Weg auf, wie man seine Ausbreitung stoppen kann. Forscher haben entdeckt, dass ein Enzym namens EZH2 TNBC-Zellen zu abnormaler Teilung anregt, wodurch sie sich in entfernte Organe ausbreiten können. Die präklinische Studie ergab auch, dass Medikamente, die EZH2 blockieren, die Teilung der Zellen wieder normalisieren und die Ausbreitung von TNBC-Zellen verhindern können.
Gezielte Beeinflussung von EZH2, um Krebs einzudämmen
„Metastasen sind der Hauptgrund dafür, dass Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs schlechte Überlebenschancen haben“, sagte der leitende Autor Dr. Vivek Mittal, Ford-Isom-Forschungsprofessor für Herz-Thorax-Chirurgie und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center an der Weill Cornell Medicine. „Unsere Studie schlägt einen neuen therapeutischen Ansatz vor, um Metastasen zu blockieren, bevor sie entstehen, und Patientinnen dabei zu helfen, diesen tödlichen Krebs zu überwinden.“
Die Ergebnisse, die in Cancer Discovery veröffentlicht wurden, stellen die weit verbreitete Vorstellung in Frage, dass Krebsbehandlungen die bereits in Tumorzellen auftretenden Zellteilungsfehler über den Bruchpunkt hinaus verstärken sollten, um den Zelltod herbeizuführen. Wenn sich normale Zellen teilen, werden die Chromosomen – DNA-„Pakete”, die Gene tragen – dupliziert und gleichmäßig auf zwei Tochterzellen aufgeteilt. Dieser Prozess gerät in vielen Krebszellen durcheinander, was zu chromosomaler Instabilität führt: zu viele, zu wenige oder durcheinandergebrachte Chromosomen in mehreren Tochterzellen. „Ich finde den Versuch, Krebszellen mit mehr chromosomaler Instabilität über die Grenze zu treiben, etwas bedenklich, denn wenn man nicht das richtige Maß erreicht, kann dies paradoxerweise zu einer aggressiven Erkrankung führen“, sagte Dr. Mittal. „Stattdessen deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Wiederherstellung der Ordnung bei der Zellteilung durch die gezielte Beeinflussung von EZH2 deren Ausbreitung stoppen kann.“ Die Erstautorin Dr. Shelley Yang Bai begann diese Arbeit als Doktorandin und ist nun Postdoktorandin bei Dr. Mittal in der Herz-Thorax-Chirurgie an der Weill Cornell Medicine. Dr. Samuel Bakhoum, der zu dieser Zeit am Memorial Sloan Kettering Cancer Center tätig war, leitete diese Studie mit.
Zusammenhang zwischen Epigenetik und Metastasierung
Etwa 5 % der Zellen in einem TNBC-Primärtumor metastasieren mit hoher Wahrscheinlichkeit, und diese Zellen weisen einzigartige Merkmale auf, wie einen unterschiedlichen Stoffwechsel, erhöhte chromosomale Instabilität und veränderte Epigenetik – Modifikationen der DNA oder der damit verbundenen Proteine, die den genetischen Code nicht direkt verändern. Das Team von Dr. Mittal fand einen verdächtigen Auslöser, der die Metastasierung in diesen speziellen Krebszellen auslösen könnte: EZH2. Dieses Protein modifiziert normalerweise die Art und Weise, wie DNA in Zellen verpackt ist. Krebserkrankungen kapern jedoch häufig EZH2, indem sie dessen Produktion erhöhen. Bei TNBC führt diese Überproduktion zur Stilllegung wichtiger Gene, die für die ordnungsgemäße Trennung der Chromosomen während der Zellteilung erforderlich sind, und zu massiven Fehlern.
Bei der Analyse von Daten von Brustkrebspatientinnen stellte Dr. Bai fest, dass Patientinnen mit höheren EZH2-Werten auch Tumorzellen mit mehr Chromosomenveränderungen aufwiesen. Dies lieferte Anhaltspunkte für weitere Laborexperimente. Während die Hemmung von EZH2 mit Tazemetostat, einem von der FDA zugelassenen Medikament zur Behandlung bestimmter Krebsarten, die Chromosomeninstabilität in Zelllinien reduzierte, führte die genetische Erhöhung der EZH2-Werte zu vermehrten Fehlern bei der Zellteilung. Darüber hinaus zeigten Mausmodelle mit erhöhtem EZH2-Spiegel und chromosomaler Instabilität in Primärtumoren im Vergleich zu Tumoren ohne EZH2 vermehrte Lungenmetastasen, was einen direkten Zusammenhang zwischen EZH2-Spiegeln, chromosomaler Instabilität und Metastasierung bestätigt. Aber wie hat EZH2 die Instabilität verursacht?
Das Team entdeckte, dass EZH2 das Tankyrase-1-Gen stilllegt, das normalerweise dafür sorgt, dass der Mechanismus zur Chromosomentrennung während der Zellteilung ordnungsgemäß funktioniert. Dies löst eine Kettenreaktion aus – der Rückgang von Tankyrase 1 führt dazu, dass sich ein anderes Protein namens CPAP übermäßig anreichert. Dies führt dazu, dass sich die Zentrosomen der Zelle – Strukturen, die die Chromosomen auseinanderziehen – unkontrolliert vermehren, was fehlerhafte Teilungen in drei oder mehr Tochterzellen verursacht. Das Team zeigte, dass die Hemmung von EZH2 das Gleichgewicht wiederherstellte und die Metastasierung in präklinischen Modellen deutlich reduzierte. „Zum ersten Mal haben wir EZH2, einen epigenetischen Regulator, auf mechanistische Weise mit chromosomaler Instabilität in Verbindung gebracht“, sagte Dr. Bai.
Klinische Studien zur Erprobung von EZH2-Inhibitoren bei hochriskantem Brustkrebs
EZH2-Inhibitoren könnten die ersten Medikamente sein, die die chromosomale Instabilität direkt unterdrücken können. „Diese Studie bietet einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs, indem sie die Ursache der Metastasen bekämpft“, erklärte Dr. Magdalena Plasilova, außerordentliche Professorin für klinische Chirurgie (Ernennung steht noch aus), chirurgische Onkologin am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center und Mitautorin der Studie. „Ich sehe aus erster Hand die verheerenden Auswirkungen von Metastasen auf Patienten, und dies bietet Hoffnung auf verbesserte Ergebnisse und Überlebensraten.“ Während Tazemetostat als Behandlung für TNBC umfunktioniert werden könnte, könnten andere Medikamente ähnliche oder bessere Wirkungen haben. Diese Entdeckung öffnet laut den Forschern die Tür für klinische Studien zur Erprobung von EZH2-Inhibitoren bei hochriskantem Brustkrebs und möglicherweise anderen Krebsarten, die ebenfalls durch chromosomale Instabilität gekennzeichnet sind, wie beispielsweise Lungenadenokarzinom.