Fortschritte in der öffentlichen Gesundheit und Medizin haben dazu beigetragen, dass Menschen heute länger leben als je zuvor. Allerdings sind diese zusätzlichen Lebensjahre oft eher von schlechter Gesundheit als von Vitalität geprägt. Das Altern ist zwar unvermeidlich, erhöht jedoch das Risiko für viele chronische Krankheiten, darunter Krebs, Diabetes und Alzheimer, erheblich.
Zu verstehen, warum das Altern so oft mit Krankheiten einhergeht, ist der Schwerpunkt des Labors unter der Leitung von Kris Burkewitz, Assistenzprofessor für Zell- und Entwicklungsbiologie. Sein Team untersucht, ob es möglich ist, den biologischen Prozess des Alterns von der Entwicklung von Krankheiten zu trennen, mit dem Ziel, Menschen dabei zu helfen, bis ins hohe Alter gesund zu bleiben. Zu diesem Zweck untersucht das Labor, wie Zellen ihre inneren Strukturen, die sogenannten Organellen, organisieren und wie Veränderungen dieser Strukturen die Zellleistung, den Stoffwechsel und das Krankheitsrisiko beeinflussen.
Eine neue Art, wie sich Zellen an das Altern anpassen
In einer kürzlich in Nature Cell Biology veröffentlichten Studie beschreiben Burkewitz und seine Kollegen eine neu entdeckte Art und Weise, wie Zellen auf das Altern reagieren. Ihre Forschung zeigt, dass Zellen das endoplasmatische Retikulum (ER), eine der größten und komplexesten Strukturen innerhalb der Zelle, aktiv umgestalten. Anstatt statisch zu bleiben, durchläuft das ER mit zunehmendem Alter des Organismus einen kontrollierten Umbauprozess.
Das Team entdeckte, dass diese Umgestaltung durch einen Prozess namens ER-Phagie erfolgt. Während der ER-Phagie bauen Zellen selektiv bestimmte Bereiche des ER ab. Die Identifizierung der ER-Phagie als Teil des Alterungsprozesses legt nahe, dass sie eines Tages zum Ziel für Medikamente gegen altersbedingte Erkrankungen werden könnte, darunter neurodegenerative Störungen und Stoffwechselerkrankungen.
Über die Zellbestandteile hinaus zur Zellorganisation
„Während viele frühere Studien dokumentiert haben, wie sich die Konzentrationen verschiedener zellulärer Maschinerien mit dem Alter verändern, konzentrieren wir uns stattdessen darauf, wie das Altern die Art und Weise beeinflusst, wie Zellen diese Maschinerien innerhalb ihrer komplexen inneren Architektur beherbergen und organisieren“, sagte Burkewitz.
Wie gut eine Zelle funktioniert, hängt nicht nur davon ab, welche molekularen Werkzeuge sie enthält, sondern auch davon, wie diese Werkzeuge angeordnet sind. Burkewitz vergleicht die Zelle mit einer Fabrik, die viele komplizierte Produkte herstellt. Selbst wenn alle für die Produktion erforderlichen Maschinen vorhanden sind, hängt die Effizienz davon ab, dass diese Maschinen an den richtigen Stellen und in der richtigen Reihenfolge aufgestellt sind. „Wenn der Platz begrenzt ist oder sich die Produktionsanforderungen ändern, muss die Fabrik ihre Anordnung neu organisieren, um die richtigen Produkte herzustellen“, so Burkewitz. „Wenn die Organisation zusammenbricht, wird die Produktion sehr ineffizient.“
Das ER spielt eine zentrale Rolle in dieser zellulären Organisation. Es bildet ein ausgedehntes Netzwerk aus Blättern und Röhrchen, das bei der Produktion von Proteinen und Lipiden hilft und gleichzeitig als strukturelles Gerüst für den Rest der Zelle dient. Trotz seiner Bedeutung hatten Wissenschaftler bisher nur begrenztes Verständnis davon, wie sich die Struktur des ER mit zunehmendem Alter der Tiere verändert.
Visualisierung alternder Zellen in lebenden Organismen
„Wir haben nicht nur ein Teilchen zum Puzzle des Alterns hinzugefügt – wir haben einen ganzen Abschnitt gefunden, der bisher noch nicht einmal angerührt worden war“, sagte Eric Donahue, PhD’25, der Erstautor der Studie. Donahue ist Medizinstudent im Medical Scientist Training Program und hat seine Doktorarbeit im Burkewitz-Labor abgeschlossen, wo er sich mit ER-Phagie, ER-Umbau und Altern befasste.
Um zu beobachten, wie sich das ER im Laufe der Zeit verändert, verwendete das Forschungsteam neue genetische Werkzeuge sowie fortschrittliche Licht- und Elektronenmikroskopie. Sie untersuchten lebende Caenorhabditis elegans-Würmer, einen etablierten Modellorganismus für die Alterungsforschung. Diese Würmer sind transparent und haben eine kurze Lebensdauer, sodass Wissenschaftler die zellulären Veränderungen im Inneren intakter Tiere während des Alterungsprozesses direkt beobachten können.
Was sich im ER mit zunehmendem Alter verändert
Die Forscher fanden heraus, dass alternde Zellen die Menge an „rauer“ ER, der Form, die mit der Proteinproduktion in Verbindung steht, deutlich reduzieren. Im Gegensatz dazu nimmt die röhrenförmige Form der ER, die enger mit der Lipid- oder Fettproduktion verbunden ist, nur geringfügig ab. Dieses Muster stimmt mit bekannten Merkmalen des Alterns überein, wie z. B. einer verminderten Fähigkeit, gesunde Proteine aufrechtzuerhalten, und Stoffwechselveränderungen, die zur Fettansammlung in neuen Geweben beitragen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um direkte Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu bestätigen.
Die Studie zeigte auch, dass die ER-Phagie eine aktive Rolle bei der Umgestaltung des ER während des Alterungsprozesses spielt. Wichtig ist, dass die ER-Phagie mit der Lebensdauer in Verbindung gebracht wurde, was darauf hindeutet, dass sie direkt zu einem gesünderen Altern beiträgt und nicht nur den zellulären Verfall widerspiegelt.
Was kommt als Nächstes in der Alterungsforschung?
Das Burkewitz-Labor plant, weiterhin zu untersuchen, wie verschiedene ER-Strukturen den Stoffwechsel sowohl auf zellulärer als auch auf Organismusebene beeinflussen. Da das ER zur Organisation vieler anderer Komponenten innerhalb der Zelle beiträgt, wird es ein wichtiger nächster Schritt sein, zu verstehen, wie sich seine Umgestaltung auf die gesamte Zelllandschaft auswirkt. „Veränderungen im ER treten relativ früh im Alterungsprozess auf. Eine der spannendsten Implikationen davon ist, dass dies einer der Auslöser für das sein könnte, was später kommt: Funktionsstörungen und Krankheiten. Wenn Forscher genau identifizieren können, was diese frühen Veränderungen im ER auslöst, könnten sie möglicherweise die Kaskade von Ereignissen verhindern, die zu altersbedingten Krankheiten führt.