Il nostro intestino non si occupa solo della digestione. Miliardi di batteri producono costantemente prodotti metabolici che entrano nel circolo sanguigno e possono agire su altri organi. Una di queste molecole è ora al centro della ricerca sull’Alzheimer. Gli scienziati hanno trovato prove che indicano che l’imidazolpropionato, abbreviato in ImP, è associato ad alterazioni che svolgono un ruolo nell’Alzheimer e in altre forme di malattie neurodegenerative. Particolarmente interessante è il fatto che questa sostanza sia prodotta dai batteri intestinali.
Il nuovo studio evidenzia quindi una possibile correlazione biologica tra il microbioma intestinale e le alterazioni cerebrali. Tuttavia, non fornisce ancora alcuna prova del fatto che l’ImP causi l’Alzheimer nell’uomo.
Che cos’è l’imidazolpropionato?
L’imidazolpropionato è un prodotto metabolico che può essere sintetizzato da determinati batteri intestinali. Si forma durante la degradazione batterica dell’aminoacido istidina. La quantità di ImP prodotta da un individuo può variare in modo significativo. Ciò dipende, tra l’altro, dai batteri presenti nell’intestino e dall’attività delle relative vie metaboliche.
È interessante notare che l’ImP non rimane necessariamente nell’intestino. La sostanza può entrare nel circolo sanguigno e quindi, in linea di principio, raggiungere anche i tessuti al di fuori del tratto digestivo. Precedenti studi avevano già associato livelli elevati di ImP a diverse malattie metaboliche e vascolari. Il nuovo studio si propone ora di verificare se l’ImP possa essere rilevante anche per la salute del cervello.
Livelli più elevati di ImP erano associati a prestazioni cognitive inferiori
Per il loro studio, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue di 1.196 adulti senza alterazioni cognitive. I partecipanti provenivano, tra l’altro, dalla coorte del Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center e dal Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention. È emersa una correlazione evidente: le persone con concentrazioni ematiche più elevate di ImP hanno ottenuto risultati peggiori in determinati test cognitivi.
L’analisi dell’andamento nel tempo ha rivelato aspetti ancora più interessanti. Le persone con valori di ImP particolarmente elevati hanno mostrato un andamento meno favorevole di determinate funzioni cognitive. Anche diversi biomarcatori associati all’Alzheimer e ai processi neurodegenerativi sono risultati associati a livelli più elevati di ImP.
Ciò non significa tuttavia automaticamente che l’ImP sia la causa del declino cognitivo. Le persone con valori di ImP più elevati possono differire anche per altre caratteristiche di salute. Proprio per questo motivo i ricercatori hanno condotto ulteriori analisi genetiche e sperimentali.
Anche i biomarcatori dell’Alzheimer presentavano alterazioni
Nell’analisi dei marcatori ematici, i ricercatori hanno riscontrato, tra l’altro, una correlazione tra valori più elevati di ImP e la proteina tau fosforilata, in particolare la pTau-217. La tau è una proteina importante per la stabilità delle cellule nervose. Nell’Alzheimer, la tau subisce alterazioni, tra cui una fosforilazione accentuata, e può quindi accumularsi nel cervello formando strutture patologiche.
Anche la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), un marcatore di danno alle cellule nervose, ha mostrato correlazioni con l’ImP. Pertanto, le osservazioni non riguardavano solo le prestazioni mnemoniche e cognitive, ma si estendevano fino ai cambiamenti biologici associati alla neurodegenerazione.
È stata inoltre studiata a livello genetico una correlazione con il rischio di Alzheimer
Particolarmente interessante è un altro aspetto dello studio. I ricercatori hanno identificato una variante genetica sul cromosoma 12 correlata alle concentrazioni di ImP nel sangue. La stessa regione del genoma è collegata anche al rischio di Alzheimer.
Con l’ausilio di un’analisi genetica, gli scienziati hanno verificato se fosse possibile ricavarne indicazioni su un possibile nesso causale tra valori elevati di ImP e l’Alzheimer.
I risultati suggeriscono che livelli più elevati di ImP potrebbero effettivamente contribuire alla biologia del rischio di Alzheimer. Tuttavia, anche in questo caso non si tratta di una prova definitiva di un nesso diretto di causa-effetto nell’uomo.
Cosa potrebbe accadere nel cervello
I ricercatori hanno quindi voluto verificare se l’ImP non fosse solo associato ai marcatori dell’Alzheimer, ma potesse anche influenzare direttamente i processi biologici. A tal fine hanno condotto diversi esperimenti su cellule e modelli animali. È emerso che l’ImP può, tra l’altro, compromettere la funzione della barriera emato-encefalica. Questa barriera protettiva naturale controlla quali sostanze passano dal sangue al delicato tessuto nervoso.
Da tempo si ritiene che una barriera emato-encefalica compromessa sia associata alle malattie neurodegenerative. Gli esperimenti hanno inoltre fornito indicazioni sul fatto che l’ImP possa favorire la fosforilazione della proteina tau nelle cellule nervose. Questo effetto è stato bloccato negli esperimenti inibendo un determinato enzima, la glicogeno sintasi chinasi 3β.
L’ImP ha aggravato le alterazioni simili all’Alzheimer nei topi
L’indicazione forse più forte di un possibile effetto biologico è emersa dagli esperimenti sugli animali. I ricercatori hanno somministrato ImP per un periodo prolungato a modelli murini di Alzheimer. In questi animali si sono accentuate alcune alterazioni simili a quelle dell’Alzheimer.
Gli esperimenti sugli animali integrano così le osservazioni condotte sull’uomo: lo studio sull’uomo mostra correlazioni tra l’ImP e le caratteristiche rilevanti per l’Alzheimer, mentre gli esperimenti forniscono indicazioni sul fatto che livelli elevati di ImP possano effettivamente influenzare i processi biologici. Tuttavia, anche in questo caso vale un’importante limitazione: i risultati ottenuti dai modelli murini non sono automaticamente trasferibili all’uomo.
Perché proprio l’intestino è così interessante
La ricerca sul microbioma intestinale ha subito profondi cambiamenti negli ultimi anni. In passato ci si concentrava principalmente sull’identificazione dei batteri presenti nell’intestino. Oggi la scienza è sempre più interessata a ciò che questi batteri producono. Infatti, due persone possono avere una composizione del microbioma in parte simile e tuttavia produrre quantità diverse di determinati prodotti metabolici.
È proprio qui che entrano in gioco i cosiddetti metaboliti microbici. Si tratta di prodotti metabolici generati dai batteri intestinali che possono poi essere trasportati in altre parti dell’organismo. Nel caso dell’ImP si pone quindi la questione se la sostanza prodotta nell’intestino possa influenzare anche processi al di fuori del tratto digestivo. I risultati attuali forniscono le prime indicazioni in tal senso, tra l’altro per quanto riguarda la barriera emato-encefalica e determinati processi nelle cellule nervose. Tuttavia, non è ancora stato chiarito in modo definitivo se l’ImP contribuisca effettivamente all’insorgenza o al peggioramento dell’Alzheimer nell’uomo.
Non tutti i batteri intestinali sono automaticamente «buoni» o «cattivi»
Il microbioma intestinale non può essere semplicemente suddiviso in batteri utili e dannosi. Uno stesso batterio può produrre diversi prodotti metabolici a seconda dell’ambiente e delle sostanze nutritive disponibili. Per questo motivo la ricerca si sta concentrando sempre più non solo sulla composizione del microbioma, ma anche sulle molecole prodotte dai batteri intestinali. Nel caso dell’imidazolpropionato, l’attenzione è rivolta in particolare a quali microrganismi possiedono le vie metaboliche necessarie e in quali condizioni producono questa sostanza.
Esistono grandi differenze nel microbioma intestinale anche tra i singoli individui . L’alimentazione, l’età, i farmaci e altri fattori possono influenzare quali batteri sono presenti e quanto sono attivi. Di conseguenza, possono variare anche le quantità di determinati prodotti metabolici batterici. Ciò apre una nuova prospettiva per la ricerca sull’Alzheimer: forse non è determinante solo quali batteri vivono nell’intestino, ma anche quali segnali chimici inviano al resto dell’organismo.
Sarebbe possibile, un giorno, ridurre in modo mirato l’ImP?
È proprio questa domanda a rendere la ricerca particolarmente interessante. Se ulteriori studi confermeranno che livelli elevati di ImP contribuiscono effettivamente allo sviluppo dell’Alzheimer, questa molecola potrebbe diventare un nuovo bersaglio terapeutico.
A lungo termine sarebbero ipotizzabili diverse strategie: la modifica di determinati percorsi metabolici microbici, farmaci che influenzano la formazione o l’effetto dell’ImP, oppure eventualmente altre procedure con cui sia possibile modificare la concentrazione della sostanza nel sangue. La ricerca, tuttavia, è ancora ben lontana da questi obiettivi.
Lo studio attuale fornisce innanzitutto un possibile punto di partenza. Non dimostra che una determinata dieta, un probiotico o un’altra misura liberamente disponibile possa ridurre in modo affidabile i livelli di ImP e quindi prevenire l’Alzheimer.
Cosa significa lo studio per l’alimentazione?
Al momento, dai risultati non è possibile dedurre una dieta specifica contro l’Alzheimer. Questo è importante perché la ricerca sul microbioma intestinale porta rapidamente a chiedersi quali alimenti possano favorire o ridurre la presenza di determinati batteri. Lo studio attuale, tuttavia, non risponde a questa domanda. Esso esamina soprattutto il possibile significato biologico dell’imidazolpropionato e la sua correlazione con i cambiamenti rilevanti nell’Alzheimer.
In linea di principio, l’alimentazione può influenzare il microbioma intestinale e, di conseguenza, anche l’attività metabolica dei batteri intestinali. Tuttavia, non è ancora stato chiarito a sufficienza quale impatto abbiano i singoli alimenti o le diverse diete sulla formazione dell’ImP. Allo stesso modo, dallo studio non si può dedurre che determinati alimenti debbano essere evitati per prevenire l’Alzheimer.
È quindi particolarmente interessante la prospettiva per la ricerca futura. Se si confermasse che i prodotti metabolici microbici come l’ImP sono effettivamente coinvolti nello sviluppo di alterazioni neurodegenerative, l’alimentazione potrebbe eventualmente svolgere un ruolo indiretto, ad esempio influenzando la composizione e l’attività del microbioma intestinale. Fino ad allora, tuttavia, è opportuno essere cauti nel formulare raccomandazioni alimentari concrete. Per affermazioni di questo tipo sarebbero necessari studi a lungo termine e controllati sull’uomo.
Un nuovo punto di vista sull’Alzheimer
Da decenni la ricerca sull’Alzheimer si concentra fortemente sui processi che avvengono direttamente nel cervello, come il deposito di beta-amiloide e le alterazioni della proteina tau. Il nuovo studio amplia questa prospettiva. Esso suggerisce che anche i prodotti metabolici dei batteri intestinali potrebbero essere coinvolti in processi che iniziano anni prima della comparsa di sintomi evidenti.
Ciò non significa che l’intestino diventi improvvisamente l’unica causa dell’Alzheimer. Piuttosto, potrebbe essere parte di un sistema molto più ampio in cui fattori genetici, età, metabolismo, salute vascolare, processi immunitari e microbioma sono interconnessi.
La domanda cruciale non è quindi più solo: quali batteri vivono nell’intestino di una persona affetta da Alzheimer? Ma, sempre più spesso: quali sostanze producono questi batteri – e quali effetti hanno queste sostanze nell’organismo? L’imidazolpropionato potrebbe essere un esempio di tale sostanza messaggera.
La ricerca attuale fornisce diversi indizi che si incastrano tra loro: livelli più elevati di ImP nelle persone erano associati a marcatori cognitivi e biologici più sfavorevoli, le analisi genetiche suggeriscono un possibile contributo causale e gli esperimenti su cellule e topi mostrano effetti biologici concreti. Solo ulteriori studi potranno dimostrare se da ciò deriverà effettivamente, un giorno, una nuova possibilità di prevenzione o trattamento dell’Alzheimer.
Conclusione
Una sostanza prodotta dai batteri intestinali sta diventando sempre più al centro della ricerca sull’Alzheimer. L’imidazolpropionato è associato alle prestazioni cognitive e a diversi biomarcatori rilevanti per l’Alzheimer. Gli esperimenti forniscono inoltre indicazioni sul fatto che la sostanza possa influenzare i processi rilevanti per il funzionamento della barriera emato-encefalica e per le alterazioni della proteina tau nel cervello.
Tuttavia, da ciò non è ancora possibile dedurre una nuova terapia o una raccomandazione concreta per la popolazione generale. I risultati devono essere confermati da ulteriori studi e, in particolare, devono essere esaminati più approfonditamente nell’uomo.
Lo studio mostra tuttavia come stia cambiando la visione dell’Alzheimer: non solo i processi all’interno del cervello stesso potrebbero avere un ruolo. Anche i prodotti metabolici generati nell’intestino potrebbero essere coinvolti nei processi biologici associati alla malattia. Ciò porta una domanda avvincente al centro della ricerca: quale ruolo svolgono i prodotti metabolici del nostro microbioma intestinale per la salute del cervello?