Nuestro intestino no solo se encarga de la digestión. Miles de millones de bacterias producen allí constantemente productos metabólicos que pasan al torrente sanguíneo y pueden actuar sobre otros órganos. Una de estas moléculas se ha convertido ahora en el centro de atención de la investigación sobre el Alzheimer. Los científicos han encontrado indicios de que el propionato de imidazol, o ImP para abreviar, está relacionado con alteraciones que desempeñan un papel en el Alzheimer y otras formas de enfermedades neurodegenerativas. Resulta especialmente interesante que esta sustancia sea producida por las bacterias intestinales.
El nuevo estudio pone así de manifiesto una posible relación biológica entre el microbioma intestinal y los cambios en el cerebro. Sin embargo, aún no aporta pruebas de que el ImP provoque el Alzheimer en las personas.
¿Qué es el imidazolpropionato?
El imidazolpropionato es un producto metabólico que pueden generar determinadas bacterias intestinales. Se forma durante la degradación bacteriana del aminoácido histidina. Al parecer, la cantidad de ImP que produce una persona puede variar considerablemente. Esto depende, entre otras cosas, de qué bacterias haya en el intestino y de la actividad de las vías metabólicas correspondientes.
Es interesante señalar que el ImP no permanece necesariamente en el intestino. Esta sustancia puede pasar al torrente sanguíneo y, por lo tanto, llegar en principio también a tejidos situados fuera del tracto digestivo. Estudios anteriores ya habían relacionado los niveles elevados de ImP con diversas enfermedades metabólicas y vasculares. El nuevo trabajo analiza ahora si el ImP también podría ser relevante para la salud del cerebro.
Los niveles más elevados de ImP se asociaron con un peor rendimiento cognitivo
Para su estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre de 1.196 adultos sin alteraciones cognitivas. Los participantes procedían, entre otros, de la cohorte del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Wisconsin y del Registro de Wisconsin para la Prevención del Alzheimer. Se observó una relación notable: las personas con concentraciones más elevadas de ImP en sangre obtuvieron peores resultados en determinadas pruebas cognitivas.
El análisis de la evolución a lo largo del tiempo resultó aún más interesante. Las personas con niveles especialmente altos de ImP mostraron una evolución menos favorable en determinadas funciones cognitivas. Además, varios biomarcadores relacionados con el Alzheimer y los procesos neurodegenerativos se asociaron con niveles más elevados de ImP.
Sin embargo, esto no significa automáticamente que el ImP sea la causa del deterioro cognitivo. Las personas con niveles más altos de ImP también pueden presentar diferencias en otras características de salud. Precisamente por eso, los investigadores han llevado a cabo además estudios genéticos y experimentales.
Los biomarcadores del Alzheimer también presentaban alteraciones
Al analizar los marcadores sanguíneos, los investigadores encontraron, entre otras cosas, una relación entre los niveles más elevados de ImP y la proteína tau fosforilada, en concreto la pTau-217. La proteína tau es importante para la estabilidad de las neuronas. En el Alzheimer, la proteína tau se altera, entre otras cosas, debido a una fosforilación intensificada y, posteriormente, puede acumularse en estructuras patológicas del cerebro.
La cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador de daño en las neuronas, también mostró relaciones con el ImP. Por lo tanto, las observaciones no se limitaron únicamente a las funciones de la memoria y el pensamiento, sino que se extendieron hasta cambios biológicos relacionados con la neurodegeneración.
También se investigó genéticamente una posible relación con el riesgo de padecer Alzheimer.
Resulta especialmente interesante otra parte del estudio. Los investigadores identificaron una variante genética en el cromosoma 12 que estaba relacionada con las concentraciones de ImP en sangre. Esa misma región del genoma también está relacionada con el riesgo de padecer Alzheimer.
Mediante un análisis genético, los científicos investigaron si de ello se podían extraer indicios de una posible relación causal entre los niveles elevados de ImP y el Alzheimer.
Los resultados sugieren que unos niveles más elevados de ImP podrían contribuir efectivamente a la biología del riesgo de padecer Alzheimer. No obstante, tampoco en este caso se trata de una prueba definitiva de una relación directa de causa-efecto en los seres humanos.
Lo que podría estar ocurriendo en el cerebro
A continuación, los investigadores quisieron saber si el ImP no solo está relacionado con los marcadores del Alzheimer, sino que también podría influir directamente en los procesos biológicos. Para ello, llevaron a cabo diversos experimentos con células y modelos animales. Los resultados revelaron que el ImP puede, entre otras cosas, alterar el funcionamiento de la barrera hematoencefálica. Esta barrera protectora natural controla qué sustancias pasan de la sangre al sensible tejido nervioso.
Desde hace tiempo se asocia la alteración de la barrera hematoencefálica con enfermedades neurodegenerativas. Los experimentos también proporcionaron indicios de que el ImP puede favorecer la fosforilación de la proteína tau en las células nerviosas. Este efecto pudo bloquearse en los experimentos mediante la inhibición de una enzima concreta, la glucógeno sintasa quinasa 3β.
El ImP agravó los cambios similares a los del Alzheimer en ratones
Quizás la indicación más clara de un posible efecto biológico provino de los ensayos con animales. Los investigadores administraron ImP durante un periodo prolongado a modelos murinos de Alzheimer. En estos animales se intensificaron determinados cambios similares a los del Alzheimer.
De este modo, los experimentos con animales complementan las observaciones realizadas en humanos: el estudio en humanos muestra relaciones entre el ImP y características relevantes para el Alzheimer, mientras que los experimentos aportan indicios de que los niveles elevados de ImP pueden influir realmente en los procesos biológicos. No obstante, también en este caso hay que tener en cuenta una limitación importante: los resultados de los modelos murinos no pueden extrapolarse automáticamente a los seres humanos.
¿Por qué resulta especialmente interesante el intestino?
La investigación sobre el microbioma intestinal ha cambiado mucho en los últimos años. Antes se investigaba sobre todo qué bacterias estaban presentes en el intestino. Hoy en día, a la ciencia le interesa cada vez más lo que producen estas bacterias. Y es que dos personas pueden tener una composición del microbioma parcialmente similar y, aun así, producir cantidades diferentes de determinados productos metabólicos.
Es precisamente aquí donde entran en juego los denominados metabolitos microbianos. Se trata de productos metabólicos generados por las bacterias intestinales que, posteriormente, pueden transportarse por todo el organismo. En el caso del ImP, surge, por tanto, la pregunta de si esta sustancia que se genera en el intestino también puede influir en procesos que tienen lugar fuera del tracto digestivo. Los resultados actuales aportan las primeras pistas al respecto, entre otras cosas en lo que se refiere a la barrera hematoencefálica y a determinados procesos en las células nerviosas. Sin embargo, aún no se ha aclarado de forma definitiva si el ImP contribuye realmente a la aparición o al empeoramiento del Alzheimer en las personas.
No todas las bacterias intestinales son automáticamente «buenas» o «malas»
El microbioma intestinal no se puede dividir simplemente en bacterias beneficiosas y nocivas. Una misma bacteria puede producir diferentes metabolitos en función del entorno y de los nutrientes disponibles. Por ello, la investigación se centra cada vez más no solo en la composición del microbioma, sino también en las moléculas que producen las bacterias intestinales. En el caso del imidazolpropionato, lo que más importa es qué microorganismos poseen las vías metabólicas necesarias para ello y en qué condiciones producen esta sustancia.
También existen grandes diferencias en el microbioma intestinal entre las distintas personas . La alimentación, la edad, los medicamentos y otros factores pueden influir en qué bacterias están presentes y en su nivel de actividad. Esto también puede dar lugar a diferencias en las cantidades de determinados productos metabólicos bacterianos. Esto abre una nueva perspectiva para la investigación sobre el Alzheimer: es posible que no solo sea decisivo qué bacterias viven en el intestino, sino también qué señales químicas envían al resto del organismo.
¿Se podría reducir el ImP de forma selectiva en algún momento?
Precisamente esta pregunta es lo que hace que la investigación resulte especialmente interesante. Si en futuros estudios se confirma que los niveles elevados de ImP contribuyen efectivamente al desarrollo del Alzheimer, esta molécula podría convertirse en un nuevo punto de partida terapéutico.
A largo plazo, serían concebibles diversas estrategias: la modificación de determinadas vías metabólicas microbianas, fármacos que influyan en la formación o el efecto del ImP, o posiblemente otros procedimientos con los que se pueda modificar la concentración de esta sustancia en la sangre. Sin embargo, la investigación aún está muy lejos de alcanzar ese objetivo.
El estudio actual ofrece, en un primer momento, un posible punto de partida. No demuestra que una dieta concreta, un probiótico u otra medida de libre acceso pueda reducir de forma fiable los niveles de ImP y, con ello, prevenir el Alzheimer.
¿Qué implicaciones tiene el estudio para la alimentación?
Por el momento, de los resultados no se puede deducir ninguna dieta concreta contra el Alzheimer. Esto es importante porque la investigación sobre la microbiota intestinal lleva rápidamente a preguntarse qué alimentos podrían favorecer o reducir determinadas bacterias. Sin embargo, el estudio actual no responde a esta pregunta. Analiza, sobre todo, la posible importancia biológica del imidazolpropionato y su relación con los cambios relevantes en el Alzheimer.
En principio, la alimentación puede influir en el microbioma intestinal y, por lo tanto, también en la actividad metabólica de las bacterias intestinales. Sin embargo, aún no se ha aclarado suficientemente qué efectos tienen determinados alimentos o patrones alimentarios en la formación de ImP. Del mismo modo, del estudio no se puede deducir que deban evitarse determinados alimentos para prevenir el Alzheimer.
Por ello, resulta especialmente interesante la perspectiva que se abre para la investigación futura. Si se confirma que los productos metabólicos microbianos, como el ImP, participan realmente en el desarrollo de alteraciones neurodegenerativas, la alimentación podría desempeñar un papel indirecto, por ejemplo, al influir en la composición y la actividad de la microbiota intestinal. Hasta entonces, sin embargo, conviene ser cautelosos a la hora de formular recomendaciones dietéticas concretas. Para tales afirmaciones serían necesarios estudios controlados a largo plazo en seres humanos.
Una nueva perspectiva sobre el Alzheimer
La investigación sobre el Alzheimer se ha centrado durante décadas en los procesos que tienen lugar directamente en el cerebro, como el depósito de beta-amiloide y los cambios en la proteína tau. El nuevo estudio amplía esta perspectiva. Sugiere que es posible que los productos metabólicos de las bacterias intestinales también puedan intervenir en procesos que comienzan años antes de que aparezcan síntomas evidentes.
Esto no significa que el intestino se convierta de repente en la única causa del Alzheimer. Más bien, podría formar parte de un sistema mucho más amplio en el que se interrelacionan factores genéticos, la edad, el metabolismo, la salud vascular, los procesos inmunitarios y el microbioma.
Por lo tanto, la pregunta clave ya no es solo: «¿Qué bacterias viven en el intestino de una persona con Alzheimer?», sino, cada vez más: «¿Qué sustancias producen estas bacterias y qué efectos tienen estas sustancias en el organismo?». El propionato de imidazol podría ser un ejemplo de una de estas sustancias mensajeras.
Las investigaciones actuales aportan varios indicios que encajan entre sí: unos niveles más elevados de ImP en las personas se asociaban con marcadores cognitivos y biológicos menos favorables; los análisis genéticos apuntan a una posible contribución causal; y los experimentos con células y ratones muestran efectos biológicos concretos. Solo futuros estudios podrán determinar si esto se traducirá realmente, en algún momento, en una nueva posibilidad para la prevención o el tratamiento del Alzheimer.
Conclusión
Una sustancia producida por las bacterias intestinales está acaparando cada vez más la atención de la investigación sobre el Alzheimer. El imidazolpropionato está relacionado con el rendimiento cognitivo y con diversos biomarcadores relevantes para el Alzheimer. Además, los experimentos apuntan a que esta sustancia puede influir en procesos relevantes para el funcionamiento de la barrera hematoencefálica y las alteraciones de la proteína tau en el cerebro.
Sin embargo, por el momento no es posible deducir de ello ninguna nueva terapia ni recomendación concreta para la población general. Los resultados deben confirmarse mediante estudios adicionales y, sobre todo, investigarse con mayor detalle en seres humanos.
No obstante, el estudio muestra cómo está cambiando la perspectiva sobre el Alzheimer: no solo los procesos que tienen lugar en el propio cerebro podrían desempeñar un papel. También los productos metabólicos que se generan en el intestino podrían estar implicados en los procesos biológicos asociados a la enfermedad. Esto sitúa una cuestión apasionante en el centro de la investigación: ¿qué papel desempeñan los productos metabólicos de nuestra microbiota intestinal en la salud del cerebro?