Notre intestin ne sert pas uniquement à la digestion. Des milliards de bactéries y produisent en permanence des métabolites qui pénètrent dans la circulation sanguine et peuvent agir sur d’autres organes. L’une de ces molécules fait désormais l’objet d’une attention particulière dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer. Des scientifiques ont découvert des indices suggérant que le propionate d’imidazole, ou ImP, est associé à des modifications jouant un rôle dans la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de maladies neurodégénératives. Il est particulièrement intéressant de noter que cette substance est produite par les bactéries intestinales.
Cette nouvelle étude met ainsi en évidence un lien biologique potentiel entre le microbiote intestinal et les altérations cérébrales. Elle ne fournit toutefois pas encore la preuve que l’ImP provoque la maladie d’Alzheimer chez l’homme.
Qu’est-ce que l’imidazolpropionate ?
L’imidazolpropionate est un produit métabolique pouvant être synthétisé par certaines bactéries intestinales. Il est issu de la dégradation bactérienne de l’histidine, un acide aminé. La quantité d’ImP produite par un individu peut apparemment varier considérablement. Cela dépend, entre autres, des bactéries présentes dans l’intestin et du niveau d’activité des voies métaboliques concernées.
Il est intéressant de noter que l’ImP ne reste pas nécessairement dans l’intestin. Cette substance peut passer dans la circulation sanguine et, par conséquent, atteindre en principe des tissus situés en dehors du tube digestif. Des études antérieures avaient déjà établi un lien entre des taux élevés d’ImP et diverses maladies métaboliques et vasculaires. Ce nouveau travail cherche désormais à déterminer si l’ImP pourrait également jouer un rôle dans la santé du cerveau.
Des taux d’ImP plus élevés étaient associés à une baisse des performances cognitives
Pour leur étude, les chercheurs ont analysé des échantillons sanguins provenant de 1 196 adultes ne présentant aucun trouble cognitif. Les participants provenaient notamment de la cohorte du Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center et du Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention. Une corrélation frappante est alors apparue : les personnes présentant des concentrations sanguines d’ImP plus élevées obtenaient de moins bons résultats à certains tests cognitifs.
L’analyse de l’évolution dans le temps s’est avérée encore plus intéressante. Les personnes présentant des taux d’ImP particulièrement élevés ont montré une évolution moins favorable de certaines fonctions cognitives. Plusieurs biomarqueurs associés à la maladie d’Alzheimer et aux processus neurodégénératifs étaient également associés à des taux d’ImP plus élevés.
Cela ne signifie toutefois pas automatiquement que l’ImP soit la cause du déclin cognitif. Les personnes présentant des taux d’ImP plus élevés peuvent également se distinguer par d’autres caractéristiques de santé. C’est précisément pour cette raison que les chercheurs ont mené des analyses génétiques et expérimentales complémentaires.
Les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer présentaient également des anomalies
Lors de l’analyse des marqueurs sanguins, les chercheurs ont notamment mis en évidence un lien entre des taux d’ImP plus élevés et la protéine tau phosphorylée, en particulier la pTau-217. La protéine tau joue un rôle essentiel dans la stabilité des cellules nerveuses. Dans la maladie d’Alzheimer, la protéine tau subit notamment une phosphorylation accrue et peut ensuite s’accumuler sous forme de structures pathologiques dans le cerveau.
La chaîne légère des neurofilaments (NfL), un marqueur de lésions des cellules nerveuses, a également montré des corrélations avec l’ImP. Ces observations ne concernaient donc pas uniquement les capacités mnésiques et cognitives. Elles s’étendaient jusqu’aux modifications biologiques associées à la neurodégénérescence.
Un lien avec le risque d’Alzheimer a également fait l’objet d’études génétiques
Une autre partie de l’étude est particulièrement intéressante. Les chercheurs ont identifié une variante génétique sur le chromosome 12 qui était liée aux concentrations d’ImP dans le sang. Cette même région du génome est également associée au risque d’Alzheimer.
À l’aide d’une analyse génétique, les scientifiques ont cherché à déterminer si l’on pouvait en déduire des indices d’un éventuel lien de causalité entre des taux élevés d’ImP et la maladie d’Alzheimer.
Les résultats suggèrent que des taux élevés d’ImP pourraient effectivement contribuer à la biologie du risque de la maladie d’Alzheimer. Il ne s’agit toutefois pas, là encore, d’une preuve définitive d’un lien direct de cause à effet chez l’être humain.
Ce qui pourrait se passer dans le cerveau
Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si l’ImP n’était pas seulement associé à des marqueurs de la maladie d’Alzheimer, mais s’il influençait éventuellement directement certains processus biologiques. Pour cela, ils ont mené diverses expériences sur des cellules et des modèles animaux. Il en est ressorti que l’ImP peut, entre autres, altérer le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique. Cette barrière protectrice naturelle contrôle quelles substances passées du sang dans le tissu nerveux, particulièrement sensible.
Une barrière hémato-encéphalique altérée est depuis longtemps associée aux maladies neurodégénératives. Les expériences ont également fourni des indices suggérant que l’ImP peut favoriser la phosphorylation de la protéine tau dans les cellules nerveuses. Cet effet a pu être bloqué lors des expériences par l’inhibition d’une enzyme spécifique, la glycogène synthase kinase 3β.
L’ImP a aggravé les altérations de type Alzheimer chez les souris
C’est peut-être dans les essais sur les animaux que l’on a trouvé l’indice le plus probant d’un éventuel effet biologique. Les chercheurs ont administré de l’ImP à des modèles murins de la maladie d’Alzheimer pendant une période prolongée. Chez ces animaux, certaines altérations de type Alzheimer se sont accentuées.
Ces expériences sur les animaux viennent ainsi compléter les observations réalisées chez l’homme : l’étude humaine met en évidence des liens entre l’ImP et des caractéristiques liées à la maladie d’Alzheimer, tandis que les expériences fournissent des indices suggérant que des taux élevés d’ImP peuvent effectivement influencer des processus biologiques. Il convient toutefois de noter ici une restriction importante : les résultats obtenus sur des modèles murins ne peuvent pas être automatiquement transposés à l’être humain.
Pourquoi l’intestin présente-t-il un intérêt particulier ?
La recherche sur le microbiome intestinal a considérablement évolué ces dernières années. Auparavant, on s’intéressait principalement aux bactéries présentes dans l’intestin. Aujourd’hui, la science s’intéresse de plus en plus à ce que ces bactéries produisent. En effet, deux personnes peuvent présenter une composition partiellement similaire de leur microbiome tout en produisant des quantités différentes de certains métabolites.
C’est précisément là qu’interviennent ce que l’on appelle les métabolites microbiens. Il s’agit de produits métaboliques formés par les bactéries intestinales et qui peuvent ensuite être transportés dans l’organisme. Dans le cas de l’ImP, la question se pose donc de savoir si cette substance produite dans l’intestin peut également influencer des processus en dehors du tube digestif. Les résultats actuels fournissent des premiers indices à ce sujet, notamment en ce qui concerne la barrière hémato-encéphalique et certains processus au sein des cellules nerveuses. Il n’est toutefois pas encore établi de manière définitive si l’ImP contribue effectivement à l’apparition ou à l’aggravation de la maladie d’Alzheimer chez l’être humain.
Toutes les bactéries intestinales ne sont pas automatiquement « bonnes » ou « mauvaises »
Le microbiome intestinal ne peut pas être simplement divisé en bactéries bénéfiques et nocives. Une même bactérie peut produire différents métabolites en fonction de son environnement et des nutriments disponibles. C’est pourquoi la recherche s’intéresse de plus en plus non seulement à la composition du microbiome, mais aussi aux molécules produites par les bactéries intestinales. Dans le cas de l’imidazolpropionate, il s’agit notamment de déterminer quels micro-organismes possèdent les voies métaboliques nécessaires à sa synthèse et dans quelles conditions ils produisent cette substance.
Il existe également de grandes différences dans le microbiome intestinal d’une personne à l’autre . L’alimentation, l’âge, les médicaments et d’autres facteurs peuvent influencer la présence des bactéries et leur niveau d’activité. Cela peut également entraîner des variations dans les quantités de certains métabolites bactériens. Cela ouvre une nouvelle perspective pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer : il se pourrait que ce ne soit pas seulement le type de bactéries présentes dans l’intestin qui soit déterminant, mais aussi les signaux chimiques qu’elles envoient au reste de l’organisme.
Serait-il possible, à terme, de réduire de manière ciblée la concentration d’ImP ?
C’est précisément cette question qui rend cette recherche particulièrement intéressante. Si de nouvelles études confirment que des taux élevés d’ImP contribuent effectivement au développement de la maladie d’Alzheimer, cette molécule pourrait éventuellement devenir une nouvelle cible thérapeutique.
À long terme, différentes stratégies seraient envisageables : la modification de certaines voies métaboliques microbiennes, des médicaments agissant sur la formation ou l’effet de l’ImP, ou encore d’autres méthodes permettant de modifier la concentration de cette substance dans le sang. La recherche en est toutefois encore loin.
L’étude actuelle fournit dans un premier temps une piste possible. Elle ne démontre pas qu’un régime alimentaire spécifique, un probiotique ou toute autre mesure accessible au grand public puisse réduire de manière fiable le taux d’ImP et ainsi prévenir la maladie d’Alzheimer.
Quelles sont les implications de cette étude en matière d’alimentation ?
À l’heure actuelle, les résultats ne permettent pas d’en déduire un régime alimentaire spécifique contre la maladie d’Alzheimer. C’est important, car la recherche sur le microbiote intestinal conduit rapidement à se demander quels aliments pourraient favoriser ou réduire la présence de certaines bactéries. L’étude actuelle ne répond toutefois pas à cette question. Elle examine avant tout l’importance biologique potentielle de l’imidazolpropionate et son lien avec les modifications pertinentes dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.
D’une manière générale, l’alimentation peut influencer le microbiote intestinal et, par conséquent, l’activité métabolique des bactéries intestinales. Cependant, les effets de certains aliments ou de certains régimes alimentaires sur la formation de l’ImP ne sont pas encore suffisamment élucidés. De même, on ne peut pas déduire de cette étude que certains aliments devraient être évités pour prévenir la maladie d’Alzheimer.
Ce sont donc surtout les perspectives pour les recherches futures qui sont intéressantes. S’il s’avère que les métabolites microbiens tels que l’ImP participent effectivement au développement de lésions neurodégénératives, l’alimentation pourrait éventuellement jouer un rôle indirect – par exemple en influençant la composition et l’activité du microbiote intestinal. D’ici là, il convient toutefois de faire preuve de prudence quant aux recommandations alimentaires concrètes. De telles affirmations nécessiteraient en effet des études contrôlées à long terme menées chez l’homme.
Un nouveau regard sur la maladie d’Alzheimer
Depuis des décennies, la recherche sur la maladie d’Alzheimer se concentre principalement sur les processus se déroulant directement dans le cerveau – tels que les dépôts d’amyloïde-β et les altérations de la protéine tau. Cette nouvelle étude élargit cette perspective. Elle suggère que les métabolites issus des bactéries intestinales pourraient également être impliqués dans des processus qui débutent des années avant l’apparition de symptômes évidents.
Cela ne signifie pas pour autant que l’intestin devienne soudainement la seule cause de la maladie d’Alzheimer. Il pourrait plutôt faire partie d’un système beaucoup plus vaste, au sein duquel les facteurs génétiques, l’âge, le métabolisme, la santé vasculaire, les processus immunitaires et le microbiome sont tous interconnectés.
La question cruciale n’est donc plus seulement : quelles bactéries vivent dans l’intestin d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer ? Mais de plus en plus : quelles substances ces bactéries produisent-elles – et quels effets ces substances ont-elles sur l’organisme ? Le propionate d’imidazole pourrait être un exemple de ce type de substance messagère.
Les recherches actuelles fournissent plusieurs indices qui concordent : des taux plus élevés d’ImP chez l’homme s’accompagnent de marqueurs cognitifs et biologiques moins favorables, les analyses génétiques suggèrent un rôle causal possible, et des expériences menées sur des cellules et des souris mettent en évidence des effets biologiques concrets. D’autres études devront montrer si cela débouchera effectivement, à terme, sur une nouvelle possibilité de prévention ou de traitement de la maladie d’Alzheimer.
Conclusion
Une substance produite par les bactéries intestinales fait de plus en plus l’objet de l’attention des chercheurs travaillant sur la maladie d’Alzheimer. L’imidazolpropionate est associé aux performances cognitives et à divers biomarqueurs liés à la maladie d’Alzheimer. Des expériences suggèrent en outre que cette substance pourrait influencer des processus jouant un rôle dans le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique et dans les altérations de la protéine tau dans le cerveau.
Pour l’instant, cela ne permet toutefois pas d’en déduire un nouveau traitement ni de formuler des recommandations concrètes à l’intention du grand public. Ces résultats doivent être confirmés par d’autres études et faire l’objet d’analyses plus approfondies, notamment chez l’homme.
Cette étude montre toutefois comment la perception de la maladie d’Alzheimer évolue : les processus se déroulant dans le cerveau lui-même ne seraient pas les seuls à jouer un rôle. Les produits métaboliques générés dans l’intestin pourraient également être impliqués dans les processus biologiques liés à la maladie. Une question passionnante occupe ainsi une place de plus en plus centrale dans la recherche : quel rôle jouent les produits métaboliques de notre microbiote intestinal dans la santé du cerveau?