Un team di ricerca internazionale guidato da Juan Lerma ha identificato uno specifico meccanismo neuronale nel cervello che svolge un ruolo cruciale nell’ansia, nel comportamento depressivo e nel ritiro sociale. Gli scienziati sono riusciti a dimostrare che la correzione mirata di uno squilibrio all’interno di una rete neuronale strettamente definita è sufficiente per migliorare significativamente o addirittura invertire completamente diverse di queste anomalie comportamentali nei topi. Lo studio è stato condotto presso l’Instituto de Neurociencias (IN), un centro di ricerca congiunto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) e dell’Universidad Miguel Hernández de Elche. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista iScience e forniscono nuove conoscenze sulle basi biologiche dei disturbi emotivi.
L’amigdala – il centro di allarme emotivo del cervello
I neuroscienziati sanno da decenni che l’amigdala svolge un ruolo chiave nell’elaborazione delle emozioni. Questa struttura a forma di mandorla, situata nelle profondità del cervello, è particolarmente coinvolta nello sviluppo dell’ansia, della paura, dell’apprendimento emotivo e del comportamento sociale.
In un certo senso, l’amigdala agisce come un sistema di allarme biologico. Valuta le informazioni in arrivo per individuare eventuali pericoli e scatena le reazioni emotive e fisiche necessarie. Se questo sistema si squilibra, si possono sviluppare reazioni di ansia eccessiva, ritiro sociale o altri sintomi psicologici.
Sebbene fosse già noto il coinvolgimento dell’amigdala in numerose malattie mentali, non era ancora chiaro quali specifici gruppi di cellule nervose fossero responsabili di determinati comportamenti. “Sapevamo già che l’amigdala è coinvolta nell’ansia e nella paura, ma ora abbiamo identificato una popolazione specifica di neuroni la cui attività squilibrata è sufficiente da sola a scatenare un comportamento patologico”, spiega Lerma.
Un modello genetico fornisce la chiave
Per lo studio, gli scienziati hanno utilizzato uno speciale modello di topo che era già stato sviluppato nello stesso laboratorio nel 2015. Questi animali sono stati geneticamente modificati per produrre livelli insolitamente elevati del gene Grik4. Il gene Grik4 codifica un componente di alcuni recettori del glutammato, i cosiddetti recettori GluK4. Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del cervello e svolge un ruolo centrale nella trasmissione dei segnali tra le cellule nervose.
A causa dell’aumento della produzione di recettori GluK4, le cellule nervose colpite diventano più sensibili ai segnali in arrivo e reagiscono con maggiore forza del solito. Il risultato è un aumento dell’eccitabilità neuronale. Gli effetti sul comportamento degli animali erano chiaramente visibili. I topi hanno mostrato
- reazioni di ansia pronunciate
- ridotto interesse per i contatti sociali
- ritiro sociale,
- comportamento di tipo depressivo,
- varie anomalie cognitive.
Alcune di queste caratteristiche ricordano sintomi che si osservano anche in persone affette da alcuni disturbi neuropsichiatrici, tra cui disturbi d’ansia, depressione, schizofrenia o disturbi dello spettro autistico.
Alla ricerca del circuito disturbato
I ricercatori si sono concentrati su una parte dell’amigdala nota come amigdala basolaterale. Questa regione è considerata un importante centro di elaborazione delle informazioni emotive. Utilizzando moderni metodi elettrofisiologici, gli scienziati hanno studiato l’attività delle singole cellule nervose e analizzato i loro modelli di comunicazione all’interno della rete.
Hanno scoperto che l’eccessiva attività dei neuroni che esprimono Grik4 disturba il delicato equilibrio tra segnali eccitatori e inibitori. Questo equilibrio è fondamentale per il normale funzionamento del cervello. In condizioni normali, l’attivazione e l’inibizione si mantengono in equilibrio. Se una delle due parti diventa troppo forte, l’intera rete può diventare instabile. Questo sembra essere il caso dei topi studiati.
Il ruolo dell’amigdala centrolaterale
I ricercatori si sono concentrati in particolare sulla connessione tra l’amigdala basolaterale e l’amigdala centrolaterale. Mentre l’amigdala basolaterale elabora e valuta le informazioni emotive e sensoriali, l’amigdala centrolaterale ha un’importante funzione regolatrice. Vi si trovano cellule nervose inibitorie che utilizzano il neurotrasmettitore GABA e agiscono come una sorta di freno naturale alle reazioni emotive.
Particolarmente interessante è stato un gruppo di cosiddetti “neuroni con schema di sparo regolare”. Questi neuroni inibitori inviano i loro segnali elettrici a intervalli regolari e contribuiscono a mantenere stabile l’attività all’interno dell’amigdala. In condizioni normali, assicurano che le reazioni emotive rimangano appropriate e non siano eccessivamente forti. Nei topi geneticamente modificati, la sovraespressione del gene Grik4 ha fatto sì che alcune cellule nervose dell’amigdala basolaterale diventassero eccessivamente eccitabili. Questa iperattività ha interrotto la comunicazione con i neuroni inibitori dell’amigdala centrolaterale. Di conseguenza, la rete ha perso un importante meccanismo di controllo che normalmente impedisce ai segnali emotivi di andare fuori controllo.
Il risultato è stato uno squilibrio tra segnali eccitatori e inibitori all’interno dell’amigdala. Di conseguenza, gli animali hanno reagito con maggiore forza agli stimoli potenzialmente stressanti e hanno manifestato reazioni di ansia pronunciate e ritiro sociale. I ricercatori sospettano che la funzione compromessa di queste cellule nervose inibitorie contribuisca a mantenere l’amigdala in uno stato di elevata attività. Quando gli scienziati hanno riportato l’attività di Grik4 nell’amigdala basolaterale a livelli normali, anche la comunicazione con i neuroni inibitori dell’amigdala centrolaterale si è normalizzata. In questo modo è stato ripristinato l’equilibrio tra attivazione e inibizione. È notevole che anche questa correzione mirata all’interno di un circuito neuronale relativamente piccolo sia stata sufficiente a ridurre significativamente il comportamento ansioso e i deficit sociali. Questo risultato è particolarmente interessante perché dimostra che l’amigdala nel suo complesso non deve necessariamente essere compromessa. Piuttosto, il malfunzionamento di una rete molto specifica di neuroni eccitatori e inibitori sembra essere sufficiente a causare profondi cambiamenti nel comportamento emotivo e sociale.
Cambiamenti significativi nel comportamento
Nella fase successiva, i ricercatori hanno voluto verificare se i disturbi comportamentali fossero effettivamente direttamente attribuibili a questo squilibrio neuronale. Utilizzando metodi di ingegneria genetica e virus appositamente modificati, sono riusciti a normalizzare l’attività del gene Grik4 specificamente nell’amigdala basolaterale. In questo modo hanno ridotto l’eccessiva eccitabilità delle cellule nervose interessate. Gli effetti sono stati notevoli. Non appena è stato ripristinato l’equilibrio neuronale, si è normalizzata anche la comunicazione con le cellule nervose inibitorie dell’amigdala centrolaterale. L’intera rete ha ricominciato a funzionare in modo simile agli animali sani. “Questo semplice adattamento è stato sufficiente per invertire i comportamenti legati all’ansia e i deficit sociali, il che è notevole”, ha spiegato il primo autore Álvaro García.
I ricercatori hanno esaminato gli effetti dell’intervento utilizzando vari test comportamentali consolidati. Tra le altre cose, hanno analizzato
- quanto volentieri gli animali esploravano le aree aperte,
- se preferivano spazi riparati o aperti
- quanto fossero interessati ai topi sconosciuti,
- l’intensità delle interazioni sociali,
- quali segni di comportamento depressivo erano presenti.
Una volta ripristinato l’equilibrio neuronale, gli animali hanno mostrato un comportamento significativamente meno ansioso. Hanno esplorato l’ambiente in modo più attivo, hanno mostrato maggiore interesse per i conspecifici e si sono comportati complessivamente in modo più sociale. Questi miglioramenti erano direttamente correlati ai cambiamenti osservati nell’attività neuronale.
Il meccanismo funziona anche al di fuori del modello genetico?
Una domanda centrale era se i risultati si applicassero esclusivamente allo specifico modello murino Grik4 o se il meccanismo scoperto fosse di natura generale. Per verificarlo, i ricercatori hanno applicato lo stesso intervento a topi wild-type. Si trattava di animali geneticamente non modificati che naturalmente mostravano elevati livelli di ansia. Sorprendentemente, anche questi topi hanno risposto positivamente al trattamento. I livelli di ansia sono diminuiti anche se gli animali non presentavano le modifiche genetiche del modello originale.
Per i ricercatori si tratta di un risultato particolarmente importante. “Questo conferma i nostri risultati e ci rassicura sul fatto che il meccanismo che abbiamo identificato non è limitato a un modello genetico specifico, ma può rappresentare un principio generale di come queste emozioni sono regolate nel cervello”, ha spiegato Lerma. Questa osservazione suggerisce che il circuito scoperto potrebbe far parte di un sistema biologico fondamentale che controlla la regolazione della paura e del comportamento sociale nei mammiferi.
Perché non tutti i sintomi sono scomparsi
Nonostante i significativi miglioramenti nel comportamento ansioso e nell’interazione sociale, non tutte le anomalie dei topi sono scomparse. In particolare, persistono i deficit nella memoria di riconoscimento degli oggetti. Gli animali hanno continuato ad avere difficoltà a distinguere gli oggetti familiari da quelli nuovi, un’indicazione del fatto che non tutti i sintomi possono essere attribuiti allo stesso meccanismo neuronale.
I ricercatori sospettano che altre regioni cerebrali, in particolare l’ippocampo, svolgano un ruolo importante in questo caso. L’ippocampo è coinvolto in modo significativo nell’apprendimento e nella memoria e non è stato influenzato dall’intervento mirato sull’amigdala. Questo potrebbe spiegare perché l’ansia e il comportamento sociale sono migliorati, ma i problemi di memoria sono rimasti. I risultati dimostrano che, sebbene le funzioni emotive e cognitive siano collegate, non sono completamente controllate dalle stesse reti neurali. Mentre la correzione del circuito danneggiato dell’amigdala è stata in grado di eliminare alcuni problemi comportamentali, altre regioni cerebrali sembrano essere responsabili di altri sintomi.
Importanza per lo sviluppo di nuove terapie
Lo studio fornisce un importante contributo alla comprensione delle basi biologiche delle malattie mentali. Molti dei farmaci attualmente disponibili per i disturbi d’ansia o la depressione agiscono su ampie parti del cervello e spesso intervengono contemporaneamente su diversi sistemi di neurotrasmettitori. Sebbene ciò possa alleviare i sintomi, spesso si verificano contemporaneamente effetti collaterali indesiderati.
I nuovi risultati suggeriscono che in futuro potrebbero essere sviluppate terapie molto più precise, mirate a circuiti neuronali specifici. Invece di modificare l’attività di intere regioni del cervello, potrebbe essere possibile influenzare con precisione le popolazioni di cellule nervose responsabili di determinati sintomi. “Prendere di mira questi circuiti neuronali specifici potrebbe diventare una strategia efficace e più localizzata per il trattamento dei disturbi affettivi”, afferma Lerma.
Un approccio di ricerca promettente ma ancora agli inizi
Nonostante i risultati promettenti, gli scienziati sottolineano che la ricerca è ancora in fase iniziale. Gli esperimenti sono stati condotti solo sui topi. Per chiarire se lo stesso meccanismo funziona allo stesso modo nell’uomo è necessario effettuare ulteriori indagini.
Tuttavia, il lavoro dimostra in modo impressionante come singole reti neuronali possano influenzare stati emotivi complessi. L’identificazione di un circuito chiaramente definito, la cui correzione riduce significativamente l’ansia e il ritiro sociale, rappresenta un passo importante per le neuroscienze moderne.
Lo studio non solo fornisce nuove conoscenze sul funzionamento del cervello, ma apre anche nuove prospettive per lo sviluppo di future strategie di trattamento dei disturbi d’ansia, della depressione e di altri disturbi affettivi.