Une équipe de recherche internationale dirigée par Juan Lerma a identifié un mécanisme neuronal spécifique dans le cerveau qui joue un rôle décisif dans les états d’anxiété, les comportements de type dépressif et le retrait social. Les scientifiques ont pu montrer que la correction ciblée d’un déséquilibre au sein d’un réseau neuronal étroitement délimité suffisait déjà à améliorer considérablement, voire à inverser complètement, plusieurs de ces troubles comportementaux chez la souris. L’étude a été menée à l’Instituto de Neurociencias (IN), un centre de recherche commun du Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) et de l’Universidad Miguel Hernández de Elche. Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique iScience et apportent de nouveaux éclairages sur les bases biologiques des troubles émotionnels.
L’amygdale – le centre d’alerte émotionnel du cerveau
Depuis des décennies, les neuroscientifiques savent que l’amygdale joue un rôle clé dans le traitement des émotions. Cette structure en forme d’amande située au plus profond du cerveau est notamment impliquée dans le développement de l’anxiété, de la peur, de l’apprentissage émotionnel et du comportement social.
L’amygdale fait en quelque sorte office de système d’alerte biologique précoce. Elle évalue les informations entrantes en fonction des dangers potentiels et déclenche, si nécessaire, des réactions émotionnelles et physiques. Si ce système est déséquilibré, des réactions de peur exagérées, un retrait social ou d’autres symptômes psychiques peuvent apparaître.
Bien que l’implication de l’amygdale dans de nombreuses maladies psychiques était déjà connue, il restait jusqu’à présent difficile de savoir quels groupes concrets de cellules nerveuses étaient responsables de certains comportements. C’est précisément à cette question que l’équipe de Lerma s’est consacrée : « Nous savions déjà que l’amygdale était impliquée dans l’anxiété et la peur, mais nous avons maintenant identifié une population spécifique de neurones dont l’activité déséquilibrée suffit à elle seule à déclencher des comportements pathologiques », explique Lerma.
Un modèle génétique fournit la clé
Pour cette étude, les scientifiques ont utilisé un modèle de souris spécial qui avait déjà été développé dans le même laboratoire en 2015. Ces animaux ont été génétiquement modifiés pour produire des quantités anormalement élevées du gène Grik4. Le gène Grik4 code pour un composant de certains récepteurs du glutamate, appelés récepteurs GluK4. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau et joue un rôle central dans la transmission des signaux entre les cellules nerveuses.
En raison de la production accrue de récepteurs GluK4, les cellules nerveuses concernées deviennent plus sensibles aux signaux entrants et réagissent plus fortement que d’habitude. Il en résulte une excitabilité neuronale accrue. Les effets sur le comportement des animaux étaient clairement visibles. Les souris ont montré
- des réactions de peur marquées,
- une diminution de l’intérêt pour les contacts sociaux,
- retrait social,
- des comportements de type dépressif,
- diverses anomalies cognitives.
Ces caractéristiques rappellent en partie les symptômes observés chez les personnes atteintes de certaines maladies neuropsychiatriques, dont les troubles anxieux, la dépression, la schizophrénie ou les troubles du spectre autistique.
À la recherche du circuit perturbé
Les chercheurs se sont concentrés sur une partie de l’amygdale, appelée amygdale basolatérale. Cette région est considérée comme un carrefour important pour le traitement des informations émotionnelles. À l’aide de méthodes électrophysiologiques modernes, les scientifiques ont examiné l’activité des cellules nerveuses individuelles et analysé leurs modèles de communication au sein du réseau.
Il s’est avéré que l’activité excessive des neurones exprimant Grik4 perturbe l’équilibre délicat entre les signaux excitateurs et inhibiteurs. Cet équilibre est essentiel pour le fonctionnement normal du cerveau. Dans des conditions normales, l’activation et l’inhibition s’équilibrent mutuellement. Si un côté devient trop fort, l’ensemble du réseau peut devenir instable. C’est précisément ce qui semble se produire chez les souris étudiées.
Le rôle de l’amygdale centrolatérale
Les chercheurs se sont particulièrement concentrés sur le lien entre l’amygdale basolatérale et l’amygdale centrolatérale. Alors que l’amygdale basolatérale traite et évalue les informations émotionnelles et sensorielles, l’amygdale centrolatérale assume une fonction régulatrice importante. On y trouve des cellules nerveuses inhibitrices qui utilisent le neurotransmetteur GABA et agissent comme une sorte de frein naturel aux réactions émotionnelles.
Un groupe de ce que l’on appelle les « neurones à schéma de tir régulier » a suscité un intérêt particulier. Ces neurones inhibiteurs envoient leurs signaux électriques à intervalles réguliers et contribuent à maintenir une activité stable au sein de l’amygdale. Dans des conditions normales, elles veillent à ce que les réactions émotionnelles restent appropriées et ne soient pas excessives. Chez les souris génétiquement modifiées, la surexpression du gène Grik4 a entraîné une excitation excessive de certaines cellules nerveuses dans l’amygdale basolatérale. Cette suractivité a perturbé la communication avec les neurones inhibiteurs de l’amygdale centrolatérale. Le réseau a ainsi perdu un mécanisme de contrôle important qui empêche normalement les signaux émotionnels d’échapper à tout contrôle.
Il en résultait un déséquilibre entre les signaux excitateurs et inhibiteurs au sein de l’amygdale. Les animaux réagissaient ainsi plus fortement à des stimuli potentiellement stressants et présentaient des réactions de peur marquées ainsi qu’un retrait social. Les chercheurs supposent que la fonction perturbée de ces cellules nerveuses inhibitrices contribue au maintien de l’amygdale dans un état d’activité accrue. Lorsque les scientifiques ont ramené l’activité de Grik4 à un niveau normal dans l’amygdale basolatérale, la communication avec les neurones inhibiteurs de l’amygdale centrolatérale s’est également normalisée. L’équilibre entre l’activation et l’inhibition a ainsi été rétabli. Il est remarquable que cette correction ciblée au sein d’un circuit neuronal relativement petit ait suffi à réduire considérablement les comportements anxieux et les déficits sociaux. Cette découverte est particulièrement intéressante car elle montre que ce n’est pas forcément l’amygdale dans son ensemble qui est perturbée. Il semble plutôt que le dysfonctionnement d’un réseau très spécifique de cellules nerveuses excitatrices et inhibitrices soit suffisant pour provoquer des changements profonds dans le comportement émotionnel et social.
Des changements significatifs dans le comportement
Dans l’étape suivante, les chercheurs ont voulu savoir si les troubles du comportement étaient effectivement directement imputables à ce déséquilibre neuronal. A l’aide de procédés de génie génétique et de virus spécialement modifiés, ils ont réussi à normaliser l’activité du gène Grik4 de manière ciblée dans l’amygdale basolatérale. Cela a permis de réduire l’excitabilité excessive des cellules nerveuses concernées. Les effets ont été remarquables. Dès que l’équilibre neuronal a été rétabli, la communication avec les cellules nerveuses inhibitrices de l’amygdale centrolatérale s’est également normalisée. L’ensemble du réseau a recommencé à fonctionner de la même manière que chez les animaux sains. « Cette simple adaptation a suffi à inverser les comportements liés à l’anxiété et les déficits sociaux, ce qui est remarquable », a expliqué le premier auteur Álvaro García.
Les chercheurs ont vérifié les effets de l’intervention à l’aide de différents tests comportementaux établis. Ils ont notamment examiné
- si les animaux exploraient volontiers les espaces ouverts,
- s’ils préféraient les espaces protégés ou ouverts,
- quel était leur intérêt pour les souris inconnues,
- le degré d’interaction sociale,
- quels étaient les signes d’un comportement de type dépressif.
Après le rétablissement de l’équilibre neuronal, les animaux présentaient nettement moins de comportements anxieux. Ils exploraient plus activement leur environnement, montraient plus d’intérêt pour leurs congénères et se comportaient globalement de manière plus sociale. Ces améliorations allaient directement de pair avec les changements observés dans l’activité neuronale.
Le mécanisme fonctionne-t-il également en dehors du modèle génétique ?
Une question centrale était de savoir si les résultats s’appliquaient exclusivement au modèle de souris Grik4 spécifique ou si le mécanisme découvert était de nature générale. Pour le vérifier, les chercheurs ont appliqué la même intervention à des souris sauvages. Il s’agissait d’animaux génétiquement non modifiés qui présentaient naturellement des niveaux d’anxiété élevés. De manière surprenante, ces souris ont également réagi positivement au traitement. Les niveaux d’anxiété ont diminué, bien que les animaux ne possédaient pas la modification génétique du modèle initial.
Pour les chercheurs, il s’agissait d’une découverte particulièrement importante. « Cela confirme nos résultats et nous donne la certitude que le mécanisme que nous avons identifié n’est pas limité à un modèle génétique spécifique, mais qu’il représente peut-être un principe général de la manière dont ces émotions sont régulées dans le cerveau », a expliqué Lerma. Cette observation suggère que le circuit découvert pourrait faire partie d’un système biologique fondamental qui contrôle la régulation de la peur et du comportement social chez les mammifères.
Pourquoi tous les symptômes n’ont pas disparu
Malgré la nette amélioration du comportement anxieux et de l’interaction sociale, toutes les anomalies des souris n’ont pas disparu. En particulier, les déficits de la mémoire de reconnaissance d’objets ont persisté. Les animaux avaient toujours du mal à distinguer les objets connus des nouveaux, ce qui indique que tous les symptômes ne sont pas dus au même mécanisme neuronal.
Les chercheurs supposent que d’autres régions du cerveau, notamment l’hippocampe, jouent un rôle important dans ce cas. L’hippocampe joue un rôle déterminant dans l’apprentissage et la mémoire et n’a pas été influencé par l’intervention ciblée dans l’amygdale. Cela pourrait expliquer pourquoi l’anxiété et le comportement social se sont améliorés, mais que les problèmes de mémoire ont persisté. Les résultats montrent que les fonctions émotionnelles et cognitives sont certes liées, mais qu’elles ne sont pas entièrement contrôlées par les mêmes réseaux neuronaux. Alors que la correction du circuit perturbé de l’amygdale a permis d’éliminer certains troubles du comportement, des régions cérébrales supplémentaires semblent être responsables d’autres symptômes.
Importance pour le développement de nouvelles thérapies
L’étude apporte une contribution importante à la compréhension des bases biologiques des maladies psychiques. De nombreux médicaments disponibles aujourd’hui contre les troubles anxieux ou la dépression influencent de grandes parties du cerveau et interviennent souvent dans plusieurs systèmes de neurotransmetteurs en même temps. Cela permet certes de soulager les symptômes, mais des effets secondaires indésirables apparaissent souvent en même temps.
Les nouveaux résultats suggèrent qu’à l’avenir, des thérapies beaucoup plus précises pourraient être développées en ciblant des circuits neuronaux spécifiques. Au lieu de modifier l’activité de régions entières du cerveau, il pourrait devenir possible d’influencer précisément les populations de cellules nerveuses responsables de certains symptômes. « Cibler ces circuits neuronaux spécifiques pourrait devenir une stratégie efficace et plus localisée pour traiter les troubles affectifs », conclut Lerma.
Une piste de recherche prometteuse, mais encore précoce
Malgré ces résultats prometteurs, les scientifiques soulignent que la recherche en est encore à ses débuts. Les expériences ont été menées exclusivement sur des souris. D’autres recherches doivent encore être menées pour déterminer si le même mécanisme fonctionne de la même manière chez l’homme.
Néanmoins, le travail montre de manière impressionnante comment des réseaux neuronaux individuels peuvent influencer des états émotionnels complexes. L’identification d’un circuit clairement défini, dont la correction réduit considérablement l’anxiété et le retrait social, représente une étape importante pour la neuroscience moderne.
L’étude fournit ainsi non seulement de nouvelles connaissances sur le fonctionnement du cerveau, mais ouvre également de nouvelles perspectives pour le développement de futures stratégies de traitement contre les troubles anxieux, la dépression et d’autres maladies affectives.