Un equipo internacional de investigadores dirigido por Juan Lerma ha identificado un mecanismo neuronal específico en el cerebro que desempeña un papel crucial en la ansiedad, el comportamiento depresivo y el retraimiento social. Los científicos han podido demostrar que la corrección selectiva de un desequilibrio dentro de una red neuronal estrechamente definida es suficiente para mejorar significativamente o incluso revertir por completo varias de estas anomalías de comportamiento en ratones. El estudio se llevó a cabo en el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche. Los resultados se han publicado en la revista iScience y aportan nuevos conocimientos sobre las bases biológicas de los trastornos emocionales.
La amígdala: el centro de alerta emocional del cerebro
Los neurocientíficos saben desde hace décadas que la amígdala desempeña un papel clave en el procesamiento de las emociones. Esta estructura en forma de almendra, situada en las profundidades del cerebro, está especialmente implicada en el desarrollo de la ansiedad, el miedo, el aprendizaje emocional y el comportamiento social.
En cierto modo, la amígdala actúa como un sistema biológico de alerta temprana. Evalúa la información entrante en busca de posibles peligros y desencadena las reacciones emocionales y físicas necesarias. Si este sistema se desequilibra, pueden aparecer reacciones de ansiedad excesiva, retraimiento social u otros síntomas psicológicos.
Aunque ya se conocía la implicación de la amígdala en numerosas enfermedades mentales, seguía sin estar claro qué grupos específicos de células nerviosas son responsables de determinados comportamientos. «Ya sabíamos que la amígdala está implicada en la ansiedad y el miedo, pero ahora hemos identificado una población específica de neuronas cuya actividad desequilibrada basta por sí sola para desencadenar comportamientos patológicos», afirma Lerma.
Un modelo genético da la clave
Para el estudio, los científicos utilizaron un modelo especial de ratón que ya se había desarrollado en el mismo laboratorio en 2015. Estos animales fueron modificados genéticamente para producir niveles inusualmente altos del gen Grik4. El gen Grik4 codifica un componente de ciertos receptores de glutamato, los llamados receptores GluK4. El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del cerebro y desempeña un papel central en la transmisión de señales entre las células nerviosas.
Debido al aumento de la producción de receptores GluK4, las células nerviosas afectadas se vuelven más sensibles a las señales entrantes y reaccionan con más fuerza de lo habitual. El resultado es un aumento de la excitabilidad neuronal. Los efectos sobre el comportamiento de los animales fueron claramente visibles. Los ratones mostraron
- reacciones de ansiedad pronunciadas,
- menor interés por el contacto social
- retraimiento social,
- comportamiento depresivo,
- diversas anomalías cognitivas.
Algunas de estas características recuerdan a síntomas que también se observan en personas con ciertos trastornos neuropsiquiátricos, como trastornos de ansiedad, depresión, esquizofrenia o trastornos del espectro autista.
En busca del circuito perturbado
Los investigadores se centraron en una parte de la amígdala conocida como amígdala basolateral. Esta región se considera un importante centro de procesamiento de la información emocional. Utilizando métodos electrofisiológicos modernos, los científicos investigaron la actividad de las células nerviosas individuales y analizaron sus patrones de comunicación dentro de la red.
Descubrieron que la actividad excesiva de las neuronas que expresan Grik4 altera el delicado equilibrio entre señales excitatorias e inhibitorias. Este equilibrio es crucial para el funcionamiento normal del cerebro. En condiciones normales, la activación y la inhibición se mantienen en equilibrio. Si un lado se vuelve demasiado fuerte, toda la red puede volverse inestable. Este parecía ser el caso de los ratones estudiados.
El papel de la amígdala centrolateral
Los investigadores se centraron especialmente en la conexión entre la amígdala basolateral y la amígdala centrolateral. Mientras que la amígdala basolateral procesa y evalúa la información emocional y sensorial, la amígdala centrolateral tiene una importante función reguladora. En ella se encuentran células nerviosas inhibidoras que utilizan el neurotransmisor GABA y actúan como una especie de freno natural de las reacciones emocionales.
De especial interés era un grupo de las llamadas «neuronas con un patrón de disparo regular». Estas neuronas inhibidoras envían sus señales eléctricas a intervalos regulares y ayudan a mantener estable la actividad dentro de la amígdala. En condiciones normales, garantizan que las reacciones emocionales sigan siendo apropiadas y no sean excesivamente fuertes. En los ratones modificados genéticamente, la sobreexpresión del gen Grik4 hizo que ciertas células nerviosas de la amígdala basolateral se excitaran en exceso. Esta hiperactividad interrumpió la comunicación con las neuronas inhibidoras de la amígdala centrolateral. Como resultado, la red perdió un importante mecanismo de control que normalmente impide que las señales emocionales se descontrolen.
El resultado fue un desequilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias dentro de la amígdala. Como consecuencia, los animales reaccionaron con mayor intensidad a estímulos potencialmente estresantes y mostraron reacciones de ansiedad y retraimiento social pronunciados. Los investigadores sospechan que el deterioro de la función de estas células nerviosas inhibidoras contribuye a que la amígdala permanezca en un estado de mayor actividad. Cuando los científicos restablecieron la actividad de Grik4 en la amígdala basolateral a niveles normales, también se normalizó la comunicación con las neuronas inhibidoras de la amígdala centrolateral. Así se restableció el equilibrio entre activación e inhibición. Resulta sorprendente que incluso esta corrección selectiva dentro de un circuito neuronal relativamente pequeño fuera suficiente para reducir significativamente el comportamiento ansioso y los déficits sociales. Este hallazgo es especialmente interesante porque demuestra que la amígdala en su conjunto no tiene por qué estar dañada. Más bien, el mal funcionamiento de una red muy específica de neuronas excitadoras e inhibidoras parece ser suficiente para causar cambios profundos en el comportamiento emocional y social.
Cambios significativos en el comportamiento
En el siguiente paso, los investigadores querían saber si los trastornos del comportamiento eran realmente atribuibles directamente a este desequilibrio neuronal. Utilizando métodos de ingeniería genética y virus especialmente modificados, consiguieron normalizar la actividad del gen Grik4 en la amígdala basolateral. Esto redujo la excitabilidad excesiva de las células nerviosas afectadas. Los efectos fueron notables. En cuanto se restableció el equilibrio neuronal, también se normalizó la comunicación con las células nerviosas inhibidoras de la amígdala centrolateral. Toda la red empezó a funcionar de nuevo de forma similar a la de los animales sanos. «Esta simple adaptación bastó para revertir los comportamientos relacionados con la ansiedad y los déficits sociales, lo cual es notable», explica Álvaro García, primer autor.
Los investigadores examinaron los efectos de la intervención mediante varias pruebas de comportamiento establecidas. Entre otras cosas, analizaron
- la disposición de los animales a explorar zonas abiertas,
- si preferían espacios protegidos o abiertos,
- su interés por ratones desconocidos,
- el grado de interacción social,
- qué signos de comportamiento depresivo presentaban.
Una vez restablecido el equilibrio neuronal, los animales mostraron un comportamiento significativamente menos ansioso. Exploraban su entorno más activamente, mostraban más interés por sus congéneres y se comportaban más socialmente en general. Estas mejoras estaban directamente relacionadas con los cambios observados en la actividad neuronal.
¿Funciona el mecanismo también fuera del modelo genético?
Una cuestión central era si los resultados se aplican exclusivamente al modelo específico de ratón Grik4 o si el mecanismo descubierto es de carácter general. Para comprobarlo, los investigadores aplicaron la misma intervención a ratones de tipo salvaje. Se trataba de animales genéticamente inalterados que mostraban de forma natural niveles elevados de ansiedad. Sorprendentemente, estos ratones también respondieron positivamente al tratamiento. Los niveles de ansiedad disminuyeron a pesar de que los animales no tenían la modificación genética del modelo original.
Éste fue un hallazgo especialmente importante para los investigadores. «Esto confirma nuestros resultados y nos reafirma en que el mecanismo que identificamos no se limita a un modelo genético específico, sino que puede representar un principio general de cómo se regulan estas emociones en el cerebro», explicó Lerma. Esta observación sugiere que el circuito descubierto podría formar parte de un sistema biológico fundamental que controla la regulación del miedo y el comportamiento social en los mamíferos.
Por qué no desaparecieron todos los síntomas
A pesar de las mejoras significativas en el comportamiento ansioso y la interacción social, no desaparecieron todas las anomalías de los ratones. En concreto, persistieron los déficits en la memoria de reconocimiento de objetos. Los animales seguían teniendo dificultades para distinguir los objetos familiares de los nuevos, lo que indica que no todos los síntomas pueden atribuirse al mismo mecanismo neuronal.
Los investigadores sospechan que otras regiones cerebrales, en particular el hipocampo, desempeñan un papel importante en este caso. El hipocampo está muy implicado en el aprendizaje y la memoria y no se vio afectado por la intervención dirigida a la amígdala. Esto podría explicar por qué mejoraron la ansiedad y el comportamiento social, pero persistieron los problemas de memoria. Los resultados demuestran que, aunque las funciones emocionales y cognitivas están conectadas, no están totalmente controladas por las mismas redes neuronales. Aunque la corrección del circuito alterado de la amígdala pudo eliminar ciertos problemas de comportamiento, otras regiones cerebrales parecen ser responsables de otros síntomas.
Importancia para el desarrollo de nuevas terapias
El estudio supone una importante contribución a la comprensión de las bases biológicas de las enfermedades mentales. Muchos de los fármacos disponibles actualmente para los trastornos de ansiedad o la depresión afectan a grandes partes del cerebro y suelen intervenir simultáneamente en varios sistemas de neurotransmisores. Aunque esto puede aliviar los síntomas, a menudo se producen al mismo tiempo efectos secundarios indeseables.
Los nuevos hallazgos sugieren que en el futuro podrían desarrollarse terapias mucho más precisas dirigidas a circuitos neuronales específicos. En lugar de modificar la actividad de regiones enteras del cerebro, se podría influir precisamente en las poblaciones de células nerviosas responsables de determinados síntomas. «Dirigirse a estos circuitos neuronales específicos podría convertirse en una estrategia eficaz y más localizada para tratar los trastornos afectivos», afirma Lerma.
Un enfoque de investigación prometedor pero aún incipiente
A pesar de los prometedores resultados, los científicos señalan que la investigación se encuentra aún en una fase temprana. Los experimentos sólo se realizaron en ratones. Habrá que seguir investigando para saber si el mismo mecanismo funciona de la misma manera en los seres humanos.
No obstante, el trabajo demuestra de forma impresionante cómo las redes neuronales individuales pueden influir en estados emocionales complejos. La identificación de un circuito claramente definido, cuya corrección reduce significativamente la ansiedad y el retraimiento social, representa un paso importante para la neurociencia moderna.
El estudio no sólo aporta nuevos conocimientos sobre el funcionamiento del cerebro, sino que también abre nuevas perspectivas para el desarrollo de futuras estrategias de tratamiento de los trastornos de ansiedad, la depresión y otros trastornos afectivos.