Il diabete e la demenza sembrano essere strettamente correlati, e ciascuna di queste patologie potrebbe influenzare l’altra. I disturbi del metabolismo dell’insulina e del glucosio possono compromettere l’apporto energetico al cervello, aggravare le infiammazioni e danneggiare i vasi sanguigni, fenomeni che sono associati alla perdita di memoria. I ricercatori hanno inoltre osservato che alcuni comuni farmaci antidiabetici potrebbero ridurre il rischio di demenza. Queste scoperte aprono nuove possibilità per proteggere la salute del cervello in età avanzata.
Il diabete è associato a un aumento del rischio di demenza
Secondo alcuni studi, le persone affette da diabete presentano un rischio significativamente maggiore di sviluppare la demenza in età avanzata. Secondo le stime, tale rischio è superiore di circa il 60% rispetto a quello delle persone non diabetiche. Particolarmente problematiche sono le forti oscillazioni della glicemia e gli episodi ricorrenti di ipoglicemia, anch’essi associati a un aumento del rischio di declino cognitivo. Inoltre, la durata della malattia gioca un ruolo importante: più a lungo persiste un diabete mal controllato, maggiore è il rischio di danni cerebrali a lungo termine. Anche i disturbi metabolici precoci, non ancora diagnosticati come diabete (prediabete), possono essere già associati ad alterazioni cerebrali.
A lungo termine, diversi fattori interagiscono in questo processo. Livelli glicemici costantemente elevati possono danneggiare i piccoli vasi sanguigni che irrorano il cervello. Ciò comporta un peggioramento della cosiddetta microcircolazione, ovvero la circolazione sanguigna a livello microscopico. Allo stesso tempo, livelli elevati di zucchero favoriscono processi ossidativi in cui i cosiddetti radicali liberi possono danneggiare le cellule e il DNA.
Anche la cosiddetta «infiammazione silente» (low-grade inflammation), frequente nel diabete, è associata ad alterazioni neurodegenerative. Questi processi infiammatori cronici spesso passano inosservati, ma possono stressare le cellule nervose nel corso degli anni e comprometterne la funzione. Inoltre, si ipotizza che il diabete possa indebolire la barriera emato-encefalica, consentendo alle sostanze nocive di raggiungere più facilmente il cervello e causare ulteriori danni.
L’insulino-resistenza colpisce anche il cervello
La causa principale del diabete di tipo 2 è l’insulino-resistenza. In questo caso, le cellule dell’organismo non reagiscono più correttamente all’insulina, per cui il glucosio rimane nel sangue. Quello che per molto tempo è stato considerato solo un problema del fegato, dei muscoli e del tessuto adiposo, riguarda anche il cervello. In questa sede l’insulina è importante per la memoria, l’apprendimento e la comunicazione tra le cellule nervose. Se questa funzione di segnalazione viene compromessa, l’apporto energetico alle cellule cerebrali può risentirne.
Nel cervello, inoltre, l’insulina agisce sulla plasticità delle sinapsi, ovvero sulla capacità del cervello di modificarsi e di formare nuove connessioni. Una segnalazione dell’insulina compromessa potrebbe quindi influire negativamente non solo sull’apporto energetico, ma anche sui processi di apprendimento e adattamento. In particolare l’ippocampo, una regione centrale della memoria, è particolarmente sensibile a tali cambiamenti.
Carenza di energia nel cervello in caso di demenza
Il cervello consuma circa il 20% dell’energia totale dell’organismo, sebbene rappresenti solo circa il 2% del peso corporeo. Nella demenza, la capacità delle cellule nervose di utilizzare il glucosio in modo efficiente sembra diminuire. In combinazione con l’insulino-resistenza, si verifica una carenza energetica nel cervello che può contribuire al deterioramento delle capacità cognitive. Alcuni ricercatori definiscono quindi questo modello, in modo non ufficiale, come «diabete di tipo 3».
Non si tratta solo della semplice disponibilità di glucosio nel sangue, ma soprattutto del suo assorbimento e utilizzo all’interno delle cellule nervose stesse. Alcuni studi suggeriscono che determinati trasportatori di glucosio nel cervello potrebbero essere meno attivi, limitando ulteriormente l’apporto energetico. Anche le disfunzioni mitocondriali – ovvero i disturbi nelle «centrali energetiche» delle cellule – sono considerate un possibile fattore aggravante.
A ciò si aggiunge il fatto che la carenza energetica non è distribuita in modo uniforme. Alcune regioni, come la corteccia prefrontale o l’ippocampo, sono più colpite, il che potrebbe spiegare perché la memoria, l’orientamento e la capacità decisionale siano compromessi in fase precoce. Inoltre, queste aree cerebrali sono particolarmente sensibili allo stress, alle infiammazioni e alla carenza di ossigeno, il che può aggravare ulteriormente la disfunzione.
L’Alzheimer può influenzare i processi metabolici
Non è solo il diabete ad aumentare il rischio di demenza: anche l’Alzheimer sembra, a sua volta, poter influenzare il metabolismo del glucosio. Gli studi dimostrano che i pazienti presentano spesso livelli elevati di glicemia, anche in assenza di una diagnosi di diabete. Anche fattori genetici come la variante APOE4 sono associati a una ridotta efficacia dell’insulina nell’organismo.
Inoltre, vi sono indicazioni secondo cui già le prime alterazioni cerebrali legate all’Alzheimer possono influenzare l’utilizzo dell’energia. Particolarmente colpite sono le aree cerebrali coinvolte nella regolazione della fame, dell’energia e dell’equilibrio ormonale. Ciò può portare a una comunicazione alterata tra cervello e corpo, destabilizzando ulteriormente il metabolismo.
Un possibile meccanismo è l’alterazione dei circuiti di regolazione centrali nel cervello che controllano l’equilibrio energetico. Se questi sistemi sono compromessi, ciò può aumentare i livelli di ormoni dello stress come il cortisolo, il che a sua volta fa aumentare la glicemia. Si crea così un effetto di retroazione biologica tra cervello e metabolismo. Inoltre, si ipotizza che i processi infiammatori nel cervello stesso possano inviare segnali al corpo che peggiorano ulteriormente il metabolismo del glucosio.
I danni vascolari come elemento di collegamento
Un meccanismo centrale che collega entrambe le malattie è rappresentato dai danni vascolari. A lungo termine, il diabete danneggia i vasi sanguigni in tutto il corpo, compreso il cervello. Ciò comporta un peggioramento della circolazione sanguigna e un ridotto apporto di ossigeno alle cellule nervose. Allo stesso tempo possono insorgere infiammazioni e indebolirsi la barriera emato-encefalica, favorendo ulteriori danni.
Inoltre, possono verificarsi i cosiddetti microinfarti, ovvero minuscoli disturbi circolatori che spesso passano inosservati. Nel corso degli anni questi piccoli danni si sommano e possono compromettere in modo significativo le capacità cognitive. Questo effetto si intensifica soprattutto in combinazione con l’ipertensione.
La memantina e l’approccio interdisciplinare
Un esempio dello stretto legame tra la ricerca sul metabolismo e quella sul cervello è la memantina. Questo farmaco è oggi utilizzato per il trattamento dell’Alzheimer, ma originariamente era stato studiato nell’ambito della ricerca sul diabete. Sebbene non fosse in grado di influenzare la glicemia, in seguito ha mostrato effetti positivi sulla funzione cerebrale. Ciò evidenzia quanto siano strettamente collegati entrambi i campi di ricerca.
La storia della memantina dimostra inoltre che i principi attivi possono spesso influenzare diversi sistemi biologici. Ciò che inizialmente viene considerato un «fallimento» in un ambito può rivelarsi terapeuticamente rilevante in un altro: un motivo importante per cui la ricerca interdisciplinare sta assumendo oggi un’importanza sempre maggiore.
Metformina e possibili effetti protettivi
La metformina è il farmaco antidiabetico più utilizzato e non solo abbassa la glicemia, ma ha anche un’azione antinfiammatoria. Può raggiungere il cervello e lì esercitare possibili effetti protettivi. Alcuni studi suggeriscono che le persone in terapia con metformina sviluppino meno frequentemente la demenza, sebbene i dati a disposizione non siano ancora definitivi.
Inoltre, la metformina potrebbe influenzare anche i processi di invecchiamento cellulare, tra l’altro attraverso l’attivazione dell’AMPK, un sensore energetico fondamentale della cellula. In questo modo potrebbe migliorare indirettamente la resistenza delle cellule nervose allo stress.
Le iniezioni dimagranti potrebbero ridurre la formazione di placche
Gli agonisti del recettore del GLP-1, come il semaglutide (Ozempic, Wegovy), sono originariamente utilizzati per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la perdita di peso. Riducono la glicemia, favoriscono un maggiore senso di sazietà e, in tal modo, favoriscono anche la perdita di peso. Dati osservazionali indicano che le persone con diabete che assumono questi farmaci potrebbero presentare un rischio inferiore di demenza. Rispetto alla metformina, alcuni studi suggeriscono che gli agonisti del recettore del GLP-1 potrebbero addirittura essere associati a una riduzione del rischio ancora maggiore.
Si ipotizza che questi farmaci non solo migliorino il metabolismo, ma influenzino anche i processi infiammatori nell’organismo e, potenzialmente, nel cervello. Poiché l’infiammazione e l’insulino-resistenza sono considerate fattori importanti nell’Alzheimer, questi principi attivi sono sempre più al centro dell’attenzione della ricerca. Due grandi studi clinici, Evoke ed Evoke Plus, stanno attualmente esaminando l’effetto del semaglutide per via orale in soggetti con lieve deterioramento cognitivo o Alzheimer in fase precoce. L’obiettivo è chiarire se ciò possa rallentare il decorso della malattia o stabilizzare le funzioni cognitive.
La terapia insulinica e l’effetto diretto sul cervello
Poiché l’insulina svolge un ruolo importante anche nel cervello, si stanno studiando nuovi approcci terapeutici che consentano di somministrare l’ormone direttamente nel sistema nervoso centrale. Particolare attenzione è rivolta agli spray nasali a base di insulina. I primi studi su scala ridotta mostrano segnali di un miglioramento delle prestazioni mnemoniche e di un possibile rallentamento dei processi di degenerazione cerebrale, ma i dati disponibili non sono ancora sufficientemente consolidati.
La sfida consiste nel trasportare l’insulina in modo mirato nel cervello senza causare effetti collaterali nel resto del corpo. Allo stesso tempo, non è ancora chiaro quali gruppi di pazienti potrebbero trarne il massimo beneficio – ad esempio le persone nelle prime fasi di un disturbo cognitivo.
Gli inibitori SGLT2 e il rischio di demenza
Gli inibitori SGLT2 sono una nuova classe di farmaci antidiabetici che abbassano la glicemia favorendo l’escrezione del glucosio attraverso l’urina. Nuovi studi suggeriscono che potrebbero essere associati a un rischio di demenza inferiore rispetto ad altre terapie.
Oltre alla riduzione della glicemia, potrebbero entrare in gioco diversi meccanismi aggiuntivi: tra questi figurano un miglioramento della funzione vascolare, una lieve riduzione della pressione arteriosa e possibili effetti sui processi infiammatori e sullo stress ossidativo. Poiché proprio questi fattori sono strettamente correlati all’insorgenza dell’Alzheimer e della demenza vascolare, gli inibitori SGLT2 sono considerati particolarmente interessanti per la ricerca.
Un altro filone di ricerca sta valutando se questi farmaci rendano più efficiente il metabolismo energetico delle cellule, alleviando così indirettamente anche il carico sul cervello. Tuttavia, non è ancora stato chiarito in modo definitivo se il possibile effetto protettivo osservato sia effettivamente attribuibile direttamente al farmaco o derivi da un miglior controllo del metabolismo.