Una nuova ricerca condotta da ricercatori dell’Università dell’East Anglia (UEA), di Oxford BioDynamics e di altri istituti suggerisce che l’estrema stanchezza riscontrata in diverse patologie molto diverse tra loro potrebbe essere ricondotta, in parte, a processi di regolazione biologica comuni.
Sono state esaminate la ME/CFS, il Long Covid, il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. Sebbene queste patologie abbiano cause e quadri clinici diversi, presentano in parte sintomi simili, tra cui forte spossatezza, deficit cognitivi, disturbi del sonno e alterazioni del sistema nervoso autonomo. Lo studio è stato pubblicato sulJournal of Translational Medicine.
Non gli stessi geni, ma le stesse reti
Una particolarità dello studio risiede nel fatto che gli scienziati non si sono limitati a individuare i singoli geni coinvolti nelle cinque patologie. Hanno invece preso in esame l’organizzazione tridimensionale del genoma. Il DNA nelle nostre cellule non si presenta semplicemente come una catena lineare, ma è ripiegato nello spazio. In questo modo, aree del genoma che nella sequenza del DNA sono molto distanti tra loro possono entrare in contatto e influenzare insieme quali geni sono attivi.
Per questa analisi, i ricercatori hanno utilizzato la piattaforma EpiSwitch-Orion di Oxford BioDynamics. Hanno integrato i dati di associazione genomica esistenti relativi a Long Covid, PTSD, artrite reumatoide e sclerosi multipla con i dati genomici 3D provenienti da un precedente studio sulla ME/CFS.
Ne è emerso un modello interessante: a livello dei singoli geni, le sovrapposizioni dirette tra le malattie erano minime. Quando invece i ricercatori hanno esaminato le reti biologiche in cui questi geni interagiscono, sono emerse molte più somiglianze.
Al centro dell’attenzione: sistema immunitario, approvvigionamento energetico e metabolismo
Le reti comuni erano collegate, tra l’altro, a diversi processi fondamentali.
Tra questi figuravano:
- la regolazione del sistema immunitario,
- i segnali infiammatori e delle citochine,
- la funzione dei mitocondri e, di conseguenza, la produzione di energia cellulare,
- i processi metabolici,
- le reazioni allo stress,
- le vie di segnalazione neuroendocrine.
Ne deriva quindi un possibile modello biologico che spiega come fattori scatenanti diversi possano portare a disturbi simili. Un’infezione come quella da SARS-CoV-2, un’attivazione immunitaria prolungata o un’esperienza traumatica sono, a prima vista, eventi completamente diversi. Tuttavia, se influenzano determinati sistemi regolatori, potrebbero verificarsi cambiamenti in parte simili nelle reti che collegano la funzione immunitaria, il metabolismo, la risposta allo stress e l’approvvigionamento energetico.
Si tratta tuttavia, per ora, di un’ipotesi biologica e non di una prova che in tutte e cinque le malattie sia all’opera lo stesso meccanismo. Gli stessi autori ritengono necessarie ulteriori ricerche.
Un gene chiamato LAG3 è al centro dell’attenzione nel caso della ME/CFS
Particolarmente interessante è una parte dell’analisi incentrata sulla ME/CFS. I ricercatori hanno identificato, tra l’altro, il gene LAG3 come possibile candidato per ulteriori studi. Questo gene svolge un ruolo importante nella regolazione dei linfociti T, che partecipano al controllo delle difese immunitarie.
Il LAG3 fa parte dei cosiddetti «checkpoint immunitari». Questi regolano l’attività delle cellule immunitarie e impediscono che una reazione immunitaria sfugga definitivamente al controllo. In caso di attivazione prolungata, le cellule T possono raggiungere uno stato definito «esaurimento delle cellule T». In questo caso, la loro funzione e la loro capacità di reagire a determinati segnali subiscono un’alterazione.
Per la ME/CFS questa correlazione è interessante perché un’alterazione persistente della regolazione immunitaria è uno dei possibili meccanismi attualmente oggetto di ricerca. Lo studio attuale, tuttavia, non dimostra ancora che LAG3 sia la causa della ME/CFS. Piuttosto, l’analisi fornisce un’indicazione del fatto che questa via di segnalazione dovrebbe essere studiata più approfonditamente in relazione alla malattia.
Se studi futuri dovessero confermare questa correlazione, LAG3 potrebbe contribuire a comprendere meglio perché in alcuni pazienti le alterazioni del sistema immunitario persistono a lungo termine.
Perché i risultati potrebbero essere interessanti per la diagnostica
Un’altra prospettiva riguarda lo sviluppo di biomarcatori oggettivi. Per quanto riguarda la ME/CFS, non esiste ancora alcun test di laboratorio universalmente riconosciuto in grado di diagnosticare la malattia in modo affidabile sulla base di un semplice prelievo di sangue. Anche nel caso del Long Covid non esiste un singolo marcatore diagnostico di laboratorio universalmente accettato. La diagnosi si basa quindi essenzialmente sull’anamnesi, sui sintomi e sull’esame clinico.
I ricercatori sperano che in futuro modelli biologici caratteristici possano contribuire a identificare tali malattie in modo più oggettivo. Precedenti studi condotti con la tecnologia EpiSwitch hanno già esaminato un possibile biomarcatore ematico per la ME/CFS. Tuttavia, questo deve essere ulteriormente convalidato prima di poter diventare un test clinicamente consolidato.
Da una biologia comune a una terapia comune?
Ancora più lontana è la questione delle nuove possibilità terapeutiche. Se studi futuri dovessero confermare che determinate reti regolatorie svolgono effettivamente un ruolo centrale in diverse malattie, tali reti potrebbero fornire nuovi spunti per lo sviluppo di farmaci o altre terapie.
Ciò sarebbe particolarmente interessante poiché le attuali categorie di malattie hanno cause molto diverse. Un meccanismo biologico comune potrebbe spiegare perché alcuni sintomi appaiano così simili nonostante le diverse cause scatenanti.
La ricerca è tuttavia ancora molto lontana da una terapia comune di questo tipo. Il lavoro attuale identifica soprattutto correlazioni nelle reti biologiche. Non dimostra che le vie di segnalazione individuate siano la causa delle malattie né che una modifica mirata di questi processi migliorerebbe i sintomi.
Una nuova prospettiva sull’affaticamento cronico
Lo studio apre una nuova prospettiva sulla questione del perché l’affaticamento cronico possa presentarsi in modo così simile in diverse patologie. A quanto pare, il fattore decisivo non è necessariamente che siano alterati gli stessi singoli geni. Piuttosto, diverse mutazioni genetiche potrebbero influire su reti biologiche comuni.
Al centro di tutto ciò vi sono diversi sistemi strettamente interconnessi: la regolazione del sistema immunitario, i processi infiammatori, il metabolismo cellulare, la produzione di energia mitocondriale, nonché le vie di segnalazione dello stress e neuroendocrine. Se tali reti vengono disturbate da diversi fattori scatenanti, potrebbero insorgere sintomi in parte simili, quali affaticamento marcato, difficoltà di concentrazione e ridotta resistenza allo stress.
Questo approccio è particolarmente interessante proprio per la ME/CFS e il Long Covid. Potrebbe spiegare perché diversi fattori scatenanti – come un’infezione o altre sollecitazioni sull’organismo – possano portare, a lungo termine, a cambiamenti biologici simili. Allo stesso tempo, lo studio evidenzia che l’affaticamento cronico probabilmente non può essere ridotto a un unico meccanismo.
I risultati vanno tuttavia intesi, in una prima fase, come un’indicazione di possibili nessi biologici comuni. I ricercatori hanno analizzato dati genomici esistenti e dati relativi all’organizzazione spaziale del DNA. Ciò non consente ancora di dimostrare che le reti identificate siano la causa delle malattie o siano direttamente responsabili dei disturbi. Ulteriori studi dovranno quindi chiarire se i modelli biologici individuati possano essere confermati direttamente nei pazienti affetti e se siano correlati a determinati decorso della malattia o sintomi. Solo allora si potrà verificare se da queste scoperte possano derivare nuovi marcatori diagnostici o, a lungo termine, anche approcci terapeutici.