Il morbo di Alzheimer è caratterizzato dall’accumulo di una proteina tossica chiamata «tau», che danneggia le cellule cerebrali e finisce per distruggerle. Quando questa proteina nociva si diffonde in nuove aree del cervello, la malattia progredisce, causando una crescente perdita di memoria e un declino cognitivo. Alcuni ricercatori hanno recentemente scoperto un fattore inaspettato in questo processo. Nel corso di uno studio condotto sui topi, hanno osservato che una proteina cerebrale chiamata Arc, che normalmente facilita la comunicazione tra i neuroni, contribuirebbe apparentemente anche alla diffusione della proteina tau tossica dalle cellule cerebrali malate a quelle sane. Questa scoperta apre la strada a una potenziale nuova strategia per rallentare il morbo di Alzheimer. Anziché cercare di eliminare completamente la proteina tau, i futuri trattamenti potrebbero impedire che questa raggiunga le cellule cerebrali sane. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell.
Come Arc facilita il trasporto della proteina tau tossica
«Sono lieto che abbiamo identificato una nuova via in grado di frenare la progressione del morbo di Alzheimer», ha dichiarato il dottor Jason Shepherd, professore di neurobiologia presso l’University of Utah Health e autore principale dello studio. Per studiare come il morbo di Alzheimer si diffonda nel cervello, i ricercatori hanno confrontato modelli murini della malattia con e senza la proteina Arc. È emerso che Arc svolge un ruolo cruciale nel trasporto della proteina tau tossica tra le cellule nervose. In condizioni normali, Arc è un’importante proteina neuronale che partecipa alla comunicazione tra i neuroni e svolge un ruolo nei processi di apprendimento e memoria. Viene attivata durante l’attività neuronale e contribuisce all’elaborazione e all’archiviazione delle informazioni all’interno del cervello.
Una delle funzioni principali di Arc consiste nell’incorporarsi in piccole vescicole circondate da una membrana, chiamate vescicole extracellulari (EV). Queste vescicole fungono in un certo senso da vettori di trasporto tra i neuroni e consentono lo scambio di proteine, RNA e altre molecole di segnalazione. Favoriscono così la comunicazione all’interno del cervello a livello cellulare. I ricercatori sono ora riusciti a dimostrare che questo meccanismo di trasporto naturale viene dirottato dalla patologia di Alzheimer.
La proteina tau patogena si lega all’Arc e viene integrata nelle stesse vescicole extracellulari che normalmente sono destinate allo scambio fisiologico di informazioni. In questo modo, la proteina tau non viene degradata all’interno della cellula malata, ma viene attivamente trasportata fuori da essa. Non appena queste vescicole vengono assorbite dai neuroni sani, la proteina tau tossica penetra nelle nuove cellule e può innescare il ripiegamento anomalo delle proteine tau endogene. Questo meccanismo, detto «di tipo prionico», determina una progressiva diffusione dei depositi proteici patologici nel cervello, interessando reti neuronali sempre più estese.
È particolarmente significativo notare che l’Arc ha originariamente una funzione protettiva, poiché aiuta le cellule a eliminare le quantità in eccesso o nocive di proteine. In questo caso specifico, tuttavia, questa via di comunicazione ed eliminazione, normalmente utile, diventa un punto debole, poiché consente alla proteina tau tossica di diffondersi efficacemente tra i neuroni. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che questo processo viene notevolmente ridotto, se non quasi del tutto impedito, quando l’Arc è assente nei modelli, il che sottolinea il ruolo centrale di questa proteina nel meccanismo di diffusione della malattia.
La proteina tau rende tossiche le cellule cerebrali sane
Ogni neurone contiene la proteina tau, ma nella malattia di Alzheimer questa inizia ad aggregarsi in grossi ammassi appiccicosi che disturbano il sistema di trasporto interno della cellula, per poi finire con il distruggere il neurone. Mitali Tyagi, PhD, ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Washington a Saint Louis e prima autrice dello studio, che ha condotto questa ricerca durante il suo dottorato in neuroscienze presso il laboratorio Shepherd dell’U of U Health, paragona questi aggregati a «mostri appiccicosi». «Si agglutinano l’uno all’altro e bloccano il trasporto all’interno del neurone», spiega Mitali Tyagi. «Possono tuttavia dividersi in “mostri appiccicosi” più piccoli, chiamati germi di tau, che possono poi essere trasmessi a un nuovo neurone. Non appena questo germe di tau entra in contatto con la proteina tau sana, può danneggiarla. È così che il processo patologico ricomincia in un neurone sano.»
Nel modello murino del morbo di Alzheimer, il team ha scoperto nel tessuto cerebrale delle vescicole extracellulari contenenti sia Arc che proteina tau «appiccicosa». Queste vescicole erano in grado di penetrare nelle cellule sane e di innescare la formazione di nuovi aggregati di proteina tau. La situazione è cambiata radicalmente quando l’Arc è stato eliminato. I topi privi di questa proteina presentavano vescicole extracellulari contenenti solo una quantità minima di proteina tau, e la malattia non riusciva più a diffondersi efficacemente alle cellule cerebrali vicine. «Quando abbiamo soppresso Arc, abbiamo osservato che la trasmissione della proteina tau era estremamente ridotta», ha dichiarato Tyagi. «Era quasi completamente scomparsa».
Arc ha effetti sia dannosi che benefici
Sebbene il blocco di Arc possa sembrare una strategia terapeutica ovvia, i ricercatori hanno scoperto che questa proteina svolge anche un importante ruolo protettivo nelle fasi iniziali della malattia.Aiutando i neuroni a eliminare l’eccesso di proteina tau tossica, Arc sembra consentire alle cellule danneggiate di sopravvivere più a lungo. Nei topi privi di Arc, la proteina tau tossica rimaneva intrappolata nei neuroni, causando una morte più rapida di queste cellule già malate.
In assenza di Arc, la proteina tau rimane intrappolata nei neuroni e si accumula fino a raggiungere concentrazioni tossiche. In presenza di Arc, la proteina tau può essere rilasciata in vescicole extracellulari. Sebbene ciò contribuisca a ridurre l’accumulo della proteina tau nel neurone di origine, la proteina tau rilasciata può essere assorbita dai neuroni sani vicini e favorire così la diffusione della patologia.
Questi risultati suggeriscono che il trattamento più efficace potrebbe non consistere nell’impedire alle cellule malate di rilasciare la proteina tau. Potrebbe essere preferibile impedire a queste vescicole extracellulari tossiche di raggiungere i neuroni sani.
Un nuovo potenziale bersaglio per i trattamenti del morbo di Alzheimer
I ricercatori hanno inoltre scoperto, nel tessuto cerebrale umano, vescicole extracellulari contenenti sia l’Arc che la proteina tau, il che suggerisce che lo stesso meccanismo potrebbe esistere anche nell’uomo. Sottolineano tuttavia che sono necessarie numerose ulteriori ricerche prima che si possa proporre un potenziale trattamento ai pazienti.
«La maggior parte del nostro lavoro finora è stata condotta sui topi e non sull’uomo», spiega Shepherd. «Abbiamo alcuni indizi che suggeriscono che ciò che accade in questi topi potrebbe verificarsi anche nell’uomo, ma non ne siamo ancora certi. E siamo ancora lontani dal poter affermare che stiamo sviluppando una terapia per qualsiasi cosa. Ma ciò potrebbe aprire nuove strade per raggiungerlo. » Una strategia terapeutica promettente potrebbe quindi consistere nell’impedire in modo mirato la diffusione delle vescicole extracellulari contenenti la proteina tau, prima che queste raggiungano le cellule nervose sane e vi provochino nuovi depositi proteici patologici. Poiché queste vescicole sembrano svolgere un ruolo centrale nella «diffusione» della patologia, sarebbe ipotizzabile sia intercettarle nello spazio extracellulare, sia bloccarne l’assorbimento da parte dei neuroni sani, sia influenzarne la formazione già nella fase delle cellule malate.
Tali approcci non mirerebbero a riparare le lesioni cerebrali già esistenti, ma piuttosto a rallentare la progressione della malattia o, nel migliore dei casi, ad arrestarla. Nel caso specifico del morbo di Alzheimer, il momento dell’intervento è considerato decisivo, poiché le lesioni neuronali irreversibili compaiono già nelle prime fasi della malattia e non possono più essere rigenerate in seguito. Un intervento sui meccanismi di diffusione della proteina tau potrebbe quindi presentare un interesse clinico, in particolare nelle fasi precoci della malattia. Allo stesso tempo, i ricercatori sottolineano che finora si tratta principalmente di risultati ottenuti su modelli animali e che non è ancora chiaro in che misura questo meccanismo si svolga esattamente allo stesso modo nell’uomo. Tuttavia, l’identificazione del trasporto vescicolare mediato da Arc apre nuove strade per futuri farmaci, ad esempio grazie ad anticorpi che si legano specificamente alle vescicole cariche di proteina tau, oppure a inibitori molecolari che impediscono in modo mirato il rilascio o l’assorbimento di tali vescicole. A lungo termine, ciò potrebbe portare a trattamenti che non si limiterebbero ad agire in modo sintomatico, ma che interverrebbero direttamente nel processo di propagazione all’origine della malattia, rallentando così in modo considerevole il declino cognitivo nei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer.