Ricercatori della Columbia University hanno scoperto una variante genetica che riduce la probabilità di sviluppare il morbo di Alzheimer fino al 70%, proteggendo potenzialmente innumerevoli persone dalla malattia. La scoperta della variante protettiva, che sembra permettere a forme tossiche di amiloide di uscire dal cervello e attraversare la barriera emato-encefalica, supporta l’evidenza emergente che i vasi sanguigni del cervello svolgono un ruolo significativo nella malattia di Alzheimer e potrebbe preannunciare una nuova direzione nello sviluppo terapeutico.
Una terapia mirata alla fibronectina potrebbe contrastare la malattia di Alzheimer
Sebbene la malattia di Alzheimer inizi con depositi di amiloide nel cervello, le manifestazioni della malattia sono il risultato di cambiamenti che si verificano dopo la comparsa dei depositi. I nuovi risultati suggeriscono che alcuni di questi cambiamenti si verificano nei vasi sanguigni del cervello e che i ricercatori potrebbero essere in grado di sviluppare nuovi tipi di terapie che imitano l’effetto protettivo del gene per prevenire o trattare la malattia.
La variante protettiva identificata nello studio si verifica in un gene che produce fibronectina, un componente della barriera emato-encefalica, un rivestimento che circonda i vasi sanguigni del cervello e controlla il movimento delle sostanze dentro e fuori il cervello. La fibronectina è normalmente presente nella barriera emato-encefalica in quantità minime, ma è elevata in quantità elevate nelle persone affette dalla malattia di Alzheimer. La variante identificata nel gene della fibronectina sembra proteggere dalla malattia di Alzheimer impedendo l’accumulo di fibronectina in eccesso nella barriera emato-encefalica.
Ciò ha fatto pensare ai ricercatori che l’eccesso di fibronectina possa impedire la disgregazione dei depositi di amiloide nel cervello. I ricercatori hanno confermato questa ipotesi in un modello di pesce zebra della malattia di Alzheimer e hanno in corso ulteriori studi sui topi. Hanno anche scoperto che la riduzione della fibronectina negli animali aumenta la clearance dell’amiloide (capacità di pulizia o disintossicazione del cervello) e migliora altri danni causati dalla malattia di Alzheimer. Questi risultati li hanno portati a pensare che una terapia mirata alla fibronectina e che imiti la variante protettiva potrebbe fornire una forte protezione contro la malattia negli esseri umani.
I più recenti trattamenti per la malattia di Alzheimer mirano direttamente ai depositi di amiloide e sono molto efficaci nel rimuovere i depositi attraverso il sistema immunitario. Tuttavia, la rimozione dei depositi in questo modo non migliora i sintomi né ripara altri danni. Secondo i ricercatori, potrebbe essere necessario iniziare a rimuovere l’amiloide molto prima, e ritengono che ciò possa essere fatto attraverso il flusso sanguigno.
Varianti genetiche come fattore protettivo
I ricercatori hanno scoperto la variante protettiva in persone che non hanno mai sviluppato sintomi ma hanno ereditato la forma e4 del gene APOE, che aumenta significativamente il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Hanno ipotizzato che queste persone resistenti possano avere varianti genetiche che le proteggono dall’APOEe4. Per trovare le mutazioni protettive, i ricercatori della Columbia hanno sequenziato i genomi di diverse centinaia di portatori di APOEe4 di età superiore ai 70 anni e di diversa origine etnica, compresi quelli con e senza malattia di Alzheimer. Lo studio ha identificato la variante della fibronectina e il team della Columbia ha pubblicato i risultati in un documento preliminare che è stato messo a disposizione di altri ricercatori. Sulla base delle osservazioni del team della Columbia, un altro gruppo delle Università di Stanford e Washington ha ripetuto lo studio in una coorte indipendente di portatori di APOEe4 di origine prevalentemente europea. Hanno trovato la stessa variante di fibronectina. Combinando i dati dei loro 11.000 partecipanti, i due gruppi sono stati in grado di calcolare che la mutazione riduce la probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer del 71% nei portatori di APOE4 e ritarda la malattia di circa quattro anni in coloro che la sviluppano. I ricercatori stimano che dall’1 al 3% dei portatori di APOEe4 negli Stati Uniti – circa 200.000-620.000 persone – possano essere anche portatori della mutazione protettiva della fibronectina.
Sebbene la variante della fibronectina sia stata scoperta nei portatori di APOEe4, potrebbe proteggere dalla malattia di Alzheimer anche le persone con altre forme di APOE. Secondo i ricercatori, esiste una differenza significativa nei livelli di fibronectina nella barriera emato-encefalica tra le persone cognitivamente sane e quelle affette da Alzheimer, indipendentemente dal loro stato APOEe4. Qualsiasi cosa che riduca l’eccesso di fibronectina dovrebbe offrire una certa protezione e un farmaco in grado di farlo potrebbe rappresentare un significativo passo avanti nella lotta contro questa malattia debilitante.