Con l’avanzare dell’età, molte persone notano un cambiamento ben noto: la circonferenza della vita aumenta gradualmente, anche se il peso corporeo complessivo non subisce variazioni significative. Questo aumento del grasso addominale è ben più di un semplice problema estetico. L’eccesso di grasso addominale è associato a un rallentamento del metabolismo, all’invecchiamento precoce, al diabete di tipo 2, alle malattie cardiache e ad altri problemi di salute cronici. Gli scienziati sanno da tempo che la composizione corporea cambia con l’età, ma finora non era chiaro perché il grasso si accumuli proprio nella zona addominale. Ora i ricercatori della City of Hope hanno identificato un possibile meccanismo biologico chiave alla base del grasso addominale legato all’età. I loro risultati, pubblicati sulla rivista scientifica *Science*, indicano un tipo di cellula staminale recentemente identificato che compare nel corso del processo di invecchiamento e che potrebbe stimolare la produzione di nuove cellule adipose. La scoperta potrebbe portare, in ultima analisi, a nuove strategie per ridurre il grasso addominale e promuovere un invecchiamento più sano.
Guardare oltre le cellule adipose ingrossate
«Con l’avanzare dell’età, le persone spesso perdono massa muscolare e aumentano il grasso corporeo, anche se il loro peso corporeo rimane invariato», ha affermato la dott.ssa Qiong (Annabel) Wang, coautrice dello studio e professoressa associata di endocrinologia molecolare e cellulare presso l’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute della City of Hope, un centro all’avanguardia nella ricerca sul diabete. «Abbiamo scoperto che l’invecchiamento innesca la formazione di un nuovo tipo di cellule staminali adulte e favorisce la produzione massiccia di nuove cellule adipose nell’organismo, in particolare nella zona addominale».
Il team di ricerca ha collaborato con scienziati dell’UCLA e ha condotto una serie di esperimenti sui topi, successivamente confermati da studi su cellule umane. Al centro delle loro indagini c’era il tessuto adiposo bianco (WAT), il principale tessuto di accumulo di grasso dell’organismo. Il tessuto adiposo bianco è responsabile dell’immagazzinamento dell’energia in eccesso e contribuisce in modo determinante all’aumento di peso e all’accumulo di grasso addominale. Gli scienziati sanno da tempo che le cellule adipose esistenti possono ingrossarsi con l’avanzare dell’età. I ricercatori, tuttavia, ipotizzavano che anche un altro processo potesse contribuire all’aumento della circonferenza addominale: la formazione di cellule adipose completamente nuove.
Se ciò fosse vero, significherebbe che il tessuto adiposo che invecchia potrebbe continuare a crescere non solo attraverso l’ingrandimento delle cellule esistenti, ma anche grazie alla costante aggiunta di nuove cellule. Per verificare questa ipotesi, il team ha studiato le cellule progenitrici degli adipociti (APC), un tipo di cellule staminali presenti nel tessuto adiposo. Queste cellule fungono da precursori da cui possono formarsi cellule adipose completamente sviluppate.
Le cellule staminali più anziane producevano molto più grasso
I ricercatori hanno trapiantato APC provenienti sia da topi giovani che da topi più anziani in un gruppo separato di topi giovani. I risultati sono stati sorprendenti. Le APC prelevate da animali più anziani hanno generato un gran numero di nuove cellule adipose. L’esperimento inverso ha portato a un risultato completamente diverso. Quando le APC dei topi giovani sono state trapiantate in topi più anziani, hanno generato un numero relativamente esiguo di nuove cellule adipose. Ciò indicava che la capacità di produrre grasso in modo intensivo era insita nelle APC più anziane stesse e non dipendeva dall’età dell’animale che le riceveva.
Per comprendere cosa accadesse a livello molecolare, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, una tecnica che consente agli scienziati di studiare l’attività genica nelle singole cellule. L’analisi ha rivelato che le APC nei topi giovani erano relativamente inattive. Nei topi di mezza età, invece, queste cellule sono diventate altamente attive e hanno iniziato a produrre grandi quantità di nuove cellule adipose.
«Mentre la capacità di crescita della maggior parte delle cellule staminali adulte diminuisce con l’avanzare dell’età, per le APC vale il contrario: l’invecchiamento libera il potenziale di queste cellule di svilupparsi e moltiplicarsi», ha affermato il dott. Adolfo Garcia-Ocana, titolare della cattedra della Fondazione Ruth B. & Robert K. Lanman per la regolazione genica e la ricerca farmaceutica, nonché direttore del Dipartimento di Endocrinologia Molecolare e Cellulare presso il City of Hope. «Questa è la prima prova del fatto che il nostro girovita aumenta con l’avanzare dell’età a causa dell’elevata produzione di nuove cellule adipose da parte delle APC.»
Scoperta di un nuovo tipo di cellule staminali legate all’invecchiamento
Gli scienziati hanno scoperto che l’invecchiamento comportava molto di più della semplice attivazione delle cellule progenitrici degli adipociti (APC). Quando i topi raggiunsero l’età media, una parte di queste cellule progenitrici si trasformò in una popolazione di cellule staminali finora sconosciuta, che i ricercatori hanno denominato «committed preadipocytes, age-specific» (CP-A). A differenza delle cellule progenitrici convenzionali, queste cellule comparivano esclusivamente in relazione al processo di invecchiamento. Si sono inoltre dimostrate estremamente efficienti nel moltiplicarsi e nello svilupparsi in nuove cellule adipose. Secondo i ricercatori, proprio questa popolazione cellulare appena scoperta potrebbe fornire una spiegazione decisiva del motivo per cui, soprattutto nella mezza età e in età avanzata, il grasso si accumula sempre più nella zona addominale – anche se lo stile di vita o il peso corporeo rimangono pressoché invariati.
La scoperta è così significativa perché finora si riteneva soprattutto che le cellule adipose esistenti si ingrossassero semplicemente nel corso della vita. I nuovi risultati suggeriscono tuttavia che il corpo che invecchia attivi anche una sorta di «programma di rifornimento» e produca continuamente nuove cellule adipose. Di conseguenza, il tessuto adiposo cresce non solo grazie a cellule adipose più grandi, ma anche a causa di un numero crescente di cellule adipose. Poiché le cellule adipose possono rimanere nell’organismo per molti anni, questo processo potrebbe contribuire, a lungo termine, a rendere sempre più difficile eliminare il grasso addominale in eccesso.
Successivamente, i ricercatori hanno cercato di capire quali segnali biologici innescassero questo insolito sviluppo. Con l’ausilio di moderni metodi di biologia molecolare, hanno identificato una via di segnalazione regolata dal recettore del fattore inibitore della leucemia (LIFR). Le vie di segnalazione fungono da rete di comunicazione per le cellule: trasmettono informazioni su quando una cellula deve dividersi, crescere o svilupparsi in un determinato tipo cellulare. Nel caso delle cellule CP-A appena scoperte, il LIFR sembra fungere, in un certo senso, da interruttore che ne controlla la proliferazione e la trasformazione in nuove cellule adipose. «Abbiamo scoperto che il processo di formazione del grasso corporeo è regolato dal LIFR. Mentre i topi giovani non hanno bisogno di questo segnale per formare il grasso, esso è indispensabile per i topi più anziani», ha spiegato Wang. «La nostra ricerca suggerisce che LIFR svolga un ruolo cruciale nello stimolare le CP-A a formare nuove cellule adipose e ad aumentare il grasso addominale nei topi più anziani».
Per i ricercatori, questa scoperta apre una prospettiva completamente nuova sull’insorgenza dell’obesità legata all’età . Se dovesse confermarsi che lo stesso meccanismo svolge un ruolo centrale anche nell’uomo, in futuro il LIFR potrebbe diventare un promettente bersaglio terapeutico per nuovi farmaci. Anziché limitarsi a influenzare l’appetito o a stimolare la combustione dei grassi, le future terapie potrebbero eventualmente impedire direttamente che, con l’avanzare dell’età, si formino così tante nuove cellule adipose. Si tratta tuttavia ancora di ricerca di base, i cui risultati devono essere confermati da ulteriori studi.
Rilevate cellule simili che producono grasso anche nell’uomo
Per verificare se i risultati fossero trasferibili anche all’uomo, il team di ricerca ha analizzato il tessuto adiposo di soggetti di diverse età utilizzando la stessa tecnica di sequenziamento dell’RNA a singola cellula. Gli scienziati hanno infatti identificato cellule molto simili alle CP-A dei topi recentemente scoperte. Queste cellule progenitrici specifiche per età erano presenti in numero maggiore soprattutto nel tessuto adiposo di persone di mezza età e mostravano anch’esse una spiccata capacità di svilupparsi in nuove cellule adipose. Lo studio fornisce quindi le prime indicazioni sul fatto che un meccanismo biologico simile potrebbe esistere anche nell’uomo.
La scoperta di cellule simili nel tessuto umano riveste particolare importanza per i ricercatori. Molte scoperte promettenti emerse dagli studi sugli animali non sono infatti successivamente trasferibili all’uomo. Il fatto che gli scienziati abbiano ora individuato popolazioni cellulari simili anche nel tessuto adiposo umano rafforza l’ipotesi che l’aumento del grasso addominale legato all’età sia, almeno in parte, regolato dallo stesso processo. Tuttavia, gli autori sottolineano che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere l’esatta funzione di queste cellule nell’organismo umano.
«I nostri risultati sottolineano quanto sia importante controllare la formazione di nuove cellule adipose per combattere l’obesità legata all’età», ha affermato Wang. «Comprendere il ruolo delle CP-A nei disturbi metabolici e nella formazione di queste cellule con l’avanzare dell’età potrebbe portare a nuove soluzioni mediche per ridurre il grasso addominale e migliorare la salute e l’aspettativa di vita».
Un potenziale nuovo bersaglio per l’obesità legata all’età
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questa scoperta apre agli scienziati un nuovo approccio promettente per il trattamento dell’obesità legata all’età. Finora, la maggior parte delle terapie si è concentrata sulla riduzione dell’apporto calorico, sul contenimento dell’appetito o sull’aumento del dispendio energetico dell’organismo. Il nuovo studio, invece, adotta un approccio completamente diverso: punta ai processi biologici che, in primo luogo, portano alla formazione di nuove cellule adipose con l’avanzare dell’età.
Nei prossimi passi, i ricercatori intendono osservare più da vicino le cellule CP-A appena scoperte in ulteriori esperimenti sugli animali e studiare come si sviluppano nel corso del processo di invecchiamento. Allo stesso tempo, si intende verificare se queste cellule o la via di segnalazione LIFR identificata possano essere bloccate o disattivate in modo mirato, senza compromettere altre importanti funzioni dell’organismo. Poiché le cellule staminali svolgono un ruolo centrale nel rinnovamento dei tessuti, eventuali interventi devono essere valutati con particolare attenzione per evitare effetti collaterali indesiderati.
Parallelamente, gli scienziati intendono comprendere meglio come si comportano le cellule CP-A nel tessuto adiposo umano e se svolgono effettivamente lo stesso ruolo chiave riscontrato negli esperimenti sui topi. Se i risultati dovessero confermarsi, potrebbero aprire la strada a farmaci completamente nuovi, che non solo aiutino a perdere peso, ma impediscano in modo mirato la formazione di nuove cellule adipose legata all’età. Un approccio di questo tipo potrebbe andare a beneficio, in particolare, delle persone che, nonostante un’alimentazione sana e un’attività fisica regolare, accumulano sempre più grasso addominale con l’avanzare dell’età.
Tuttavia, ci vorrà ancora del tempo prima di arrivare a una possibile terapia. I risultati ora pubblicati forniscono innanzitutto approfondimenti fondamentali sui meccanismi biologici dell’invecchiamento e dimostrano che l’aumento del grasso addominale non deve necessariamente essere una conseguenza esclusiva dello stile di vita o dei cambiamenti ormonali. Sembra piuttosto che il corpo che invecchia attivi autonomamente dei programmi che favoriscono la formazione di nuove cellule adipose. Proprio questi processi potrebbero diventare in futuro un importante punto di intervento per prevenire le malattie metaboliche e favorire un invecchiamento più sano.