Avec l’âge, beaucoup de personnes constatent un changement bien connu : leur tour de taille augmente progressivement, même si leur poids total ne change pas de manière significative. Cette accumulation de graisse abdominale est bien plus qu’un simple problème esthétique. Un excès de graisse abdominale est associé à un ralentissement du métabolisme, à un vieillissement accéléré, au diabète de type 2, aux maladies cardiaques et à d’autres problèmes de santé chroniques. Les scientifiques savent depuis longtemps que la composition corporelle évolue avec l’âge, mais la raison pour laquelle la graisse s’accumule précisément au niveau de l’abdomen restait jusqu’à présent obscure. Des chercheurs de City of Hope ont désormais identifié un mécanisme biologique clé susceptible d’expliquer l’accumulation de graisse abdominale liée à l’âge. Leurs résultats, publiés dans la revue Science, mettent en évidence un nouveau type de cellules souches qui apparaît au cours du processus de vieillissement et qui pourrait stimuler la production de nouvelles cellules adipeuses. Cette découverte pourrait à terme déboucher sur de nouvelles stratégies visant à réduire la graisse abdominale et à favoriser un vieillissement en meilleure santé.
Au-delà de l’augmentation de la taille des cellules adipeuses
« Avec l’âge, les personnes perdent souvent de la masse musculaire et prennent de la graisse corporelle, même si leur poids reste stable », a déclaré le Dr Qiong (Annabel) Wang, co-auteure de l’étude et professeure associée d’endocrinologie moléculaire et cellulaire à l’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute de City of Hope, un centre de référence en matière de recherche sur le diabète. « Nous avons découvert que le vieillissement déclenche l’apparition d’un nouveau type de cellules souches adultes et favorise la production massive de nouvelles cellules adipeuses dans l’organisme, en particulier au niveau abdominal. »
L’équipe de recherche a collaboré avec des scientifiques de l’UCLA et mené une série d’expériences sur des souris, qui ont ensuite été corroborées par des études sur des cellules humaines. Leurs recherches se sont concentrées sur le tissu adipeux blanc (WAT), le principal tissu de stockage des graisses de l’organisme. Le tissu adipeux blanc est chargé de stocker l’énergie excédentaire et contribue de manière significative à la prise de poids et à l’accumulation de graisse abdominale. Les scientifiques savent depuis longtemps que les cellules adipeuses existantes peuvent grossir avec l’âge. Les chercheurs ont toutefois émis l’hypothèse qu’un autre processus pourrait également contribuer à l’augmentation du tour de taille : la formation de cellules adipeuses entièrement nouvelles.
Si cela s’avérait exact, cela signifierait que le tissu adipeux vieillissant pourrait continuer à se développer non seulement par l’augmentation de la taille des cellules existantes, mais aussi par l’ajout constant de nouvelles cellules. Pour vérifier cette hypothèse, l’équipe a étudié les cellules précurseurs d’adipocytes (APC), un type de cellules souches présentes dans le tissu adipeux. Ces cellules servent de précurseurs à partir desquels peuvent se former des cellules adipeuses pleinement développées.
Les cellules souches plus âgées produisaient beaucoup plus de graisse
Les chercheurs ont transplanté des APC provenant à la fois de souris jeunes et de souris plus âgées dans un groupe distinct de souris jeunes. Les résultats ont été stupéfiants. Les APC prélevées sur des animaux plus âgés ont généré un grand nombre de nouvelles cellules adipeuses. L’expérience inverse a donné un résultat tout à fait différent. Lorsque les APC de jeunes souris ont été transplantées chez des souris plus âgées, elles ont généré relativement peu de nouvelles cellules adipeuses. Cela suggérait que la capacité à produire intensivement des cellules adipeuses était inhérente aux APC plus âgées elles-mêmes et ne dépendait pas de l’âge de l’animal qui les recevait.
Pour comprendre ce qui se passait au niveau moléculaire, les chercheurs ont eu recours au séquençage d’ARN unicellulaire, une technique permettant aux scientifiques d’étudier l’activité génétique au sein de cellules individuelles. L’analyse a révélé que les APC étaient relativement inactives chez les jeunes souris. Chez les souris d’âge moyen, en revanche, ces cellules sont devenues très actives et ont commencé à produire de grandes quantités de nouvelles cellules adipeuses.
« Alors que la capacité de croissance de la plupart des cellules souches adultes diminue avec l’âge, c’est l’inverse qui se produit pour les APC : le vieillissement libère le potentiel de ces cellules à se développer et à se multiplier », a déclaré le Dr Adolfo Garcia-Ocana, titulaire de la chaire Ruth B. & Robert K. Lanman pour la régulation génétique et la recherche pharmaceutique, ainsi que directeur du département d’endocrinologie moléculaire et cellulaire à City of Hope. « C’est la première preuve que notre tour de taille augmente avec l’âge en raison de la forte production de nouvelles cellules adipeuses par les APC. »
Découverte d’un nouveau type de cellules souches liées au vieillissement
Les scientifiques ont découvert que le vieillissement entraînait bien plus que la simple activation des cellules précurseurs des adipocytes (APC). Lorsque les souris ont atteint l’âge mûr, une partie de ces cellules précurseurs s’est transformée en une population de cellules souches jusqu’alors inconnue, que les chercheurs ont baptisée « committed preadipocytes, age-specific » (CP-As). Contrairement aux cellules précurseurs classiques, ces cellules n’apparaissaient qu’en lien avec le processus de vieillissement. Elles se sont en outre révélées extrêmement efficaces pour se multiplier et se développer en nouvelles cellules adipeuses. Selon les chercheurs, c’est précisément cette population cellulaire nouvellement découverte qui pourrait fournir une explication décisive à la raison pour laquelle la graisse s’accumule de plus en plus au niveau abdominal, notamment à l’âge mûr et à un âge avancé – même lorsque le mode de vie ou le poids corporel ne changent pratiquement pas.
Cette découverte est d’autant plus importante qu’on supposait jusqu’à présent que les cellules adipeuses existantes ne faisaient que grossir au cours de la vie. Les nouveaux résultats suggèrent toutefois que le corps vieillissant active en outre une sorte de « programme de renouvellement » et produit continuellement de nouvelles cellules adipeuses. Ainsi, le tissu adipeux se développe non seulement grâce à des cellules adipeuses plus volumineuses, mais aussi grâce à un nombre croissant de cellules adipeuses. Étant donné que les cellules adipeuses peuvent rester dans l’organisme pendant de nombreuses années, ce processus pourrait, à long terme, contribuer à rendre de plus en plus difficile l’élimination de l’excès de graisse abdominale.
Les chercheurs ont ensuite cherché à comprendre quels signaux biologiques déclenchaient cette évolution inhabituelle. À l’aide de méthodes modernes de biologie moléculaire, ils ont identifié une voie de signalisation régulée par le récepteur du facteur inhibiteur de la leucémie (LIFR). Les voies de signalisation servent de réseau de communication aux cellules : elles transmettent des informations indiquant quand une cellule doit se diviser, se développer ou se différencier en un type cellulaire spécifique. Dans le cas des cellules CP-A récemment découvertes, le LIFR semble en quelque sorte agir comme un interrupteur qui contrôle leur multiplication et leur transformation en nouvelles cellules adipeuses. « Nous avons découvert que le processus de formation des graisses dans l’organisme est régulé par le LIFR. Alors que les jeunes souris n’ont pas besoin de ce signal pour former des graisses, il est indispensable chez les souris plus âgées », a expliqué Wang. « Nos recherches suggèrent que le LIFR joue un rôle crucial pour inciter les CP-A à former de nouvelles cellules adipeuses et à augmenter la graisse abdominale chez les souris âgées. »
Pour les chercheurs, cette découverte ouvre une perspective totalement nouvelle sur l’origine de l’obésité liée à l’âge . S’il s’avère que ce même mécanisme joue également un rôle central chez l’homme, le LIFR pourrait à l’avenir devenir une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments. Au lieu de se contenter d’influencer l’appétit ou de stimuler la combustion des graisses, les futurs traitements pourraient éventuellement empêcher directement la formation d’un si grand nombre de nouvelles cellules adipeuses avec l’âge. Il s’agit toutefois pour l’instant de recherche fondamentale, dont les résultats doivent encore être confirmés par d’autres études.
Des cellules adipeuses similaires ont été découvertes chez l’être humain
Afin de déterminer si ces résultats étaient également transposables à l’être humain, l’équipe de recherche a analysé des tissus adipeux provenant de personnes d’âges différents à l’aide de la même technique de séquençage d’ARN unicellulaire. Les scientifiques ont en effet identifié des cellules présentant une forte similitude avec les CP-A récemment découvertes chez la souris. Ces cellules précurseurs spécifiques à l’âge étaient particulièrement nombreuses dans le tissu adipeux des personnes d’âge moyen et présentaient également une capacité marquée à se développer en nouvelles cellules adipeuses. Cette étude apporte ainsi les premiers indices suggérant qu’un mécanisme biologique comparable pourrait également exister chez l’être humain.
La mise en évidence de cellules similaires dans les tissus humains revêt une importance particulière pour les chercheurs. En effet, de nombreuses découvertes prometteuses issues d’études animales ne peuvent pas être transposées par la suite à l’être humain. Le fait que les scientifiques aient désormais identifié des populations cellulaires comparables dans le tissu adipeux humain renforce l’hypothèse selon laquelle l’augmentation de la graisse abdominale liée à l’âge est, au moins en partie, régulée par le même processus. Les auteurs soulignent toutefois que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la fonction exacte de ces cellules dans l’organisme humain.
« Nos résultats soulignent à quel point il est important de contrôler la formation de nouvelles cellules adipeuses pour lutter contre l’obésité liée à l’âge », a déclaré Wang. « Comprendre le rôle des CP-A dans les troubles métaboliques et leur apparition avec l’âge pourrait déboucher sur de nouvelles solutions médicales visant à réduire la graisse abdominale et à améliorer la santé et l’espérance de vie. »
Une nouvelle cible potentielle pour l’obésité liée à l’âge
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, cette découverte ouvre aux scientifiques une nouvelle voie prometteuse pour le traitement de l’obésité liée à l’âge. Jusqu’à présent, la plupart des traitements visaient à réduire l’apport calorique, à freiner l’appétit ou à augmenter la dépense énergétique de l’organisme. La nouvelle étude adopte en revanche une approche totalement différente : elle cible les processus biologiques qui sont à l’origine même de la formation de nouvelles cellules adipeuses avec l’âge.
Dans les prochaines étapes, les chercheurs souhaitent observer plus en détail les cellules CP-A récemment découvertes dans le cadre d’autres expériences sur des animaux et étudier leur évolution au cours du processus de vieillissement. Parallèlement, ils chercheront à déterminer s’il est possible de bloquer ou de désactiver de manière ciblée ces cellules ou la voie de signalisation LIFR identifiée, sans nuire à d’autres fonctions importantes de l’organisme. Les cellules souches jouant un rôle central dans le renouvellement tissulaire, toute intervention éventuelle doit être examinée avec une attention particulière afin d’éviter tout effet secondaire indésirable.
Parallèlement, les scientifiques souhaitent mieux comprendre comment les cellules CP-A se comportent dans le tissu adipeux humain et si elles jouent effectivement le même rôle clé que dans les expériences sur les souris. Si ces résultats se confirment, ils pourraient ouvrir la voie à des médicaments totalement nouveaux, qui non seulement aideraient à perdre du poids, mais empêcheraient aussi de manière ciblée la formation de nouvelles cellules adipeuses liée à l’âge. Une telle approche pourrait notamment profiter aux personnes qui, malgré une alimentation saine et une activité physique régulière, accumulent de plus en plus de graisse abdominale avec l’âge.
Il faudra toutefois encore un certain temps avant qu’un traitement ne voie le jour. Les résultats publiés aujourd’hui fournissent dans un premier temps des informations fondamentales sur les mécanismes biologiques du vieillissement et montrent que l’augmentation de la graisse abdominale n’est pas nécessairement uniquement due au mode de vie ou à des changements hormonaux. Il semble plutôt que le corps vieillissant active lui-même des programmes favorisant la formation de nouvelles cellules adipeuses. Ce sont précisément ces processus qui pourraient à l’avenir constituer une cible thérapeutique importante pour prévenir les maladies métaboliques et favoriser un vieillissement en bonne santé.