L’invecchiamento non può essere ridotto a un unico meccanismo. Nel corso della vita, numerosi sistemi biologici subiscono cambiamenti simultanei. Il genoma viene danneggiato e poi riparato, il sistema immunitario reagisce ai cambiamenti, il metabolismo si adatta e vari organi perdono progressivamente parte delle loro capacità funzionali. Il modo in cui questi processi sono interconnessi costituisce una delle questioni centrali della moderna ricerca sull’invecchiamento.
Due studi pubblicati nel 2026 forniscono nuovi elementi di risposta a questa domanda, ma da prospettive molto diverse. Il primo, condotto da un team internazionale guidato da ricercatori dell’Università Ebraica di Gerusalemme, esamina il ruolo del sensore immunitario cGAS nelle malattie derivanti da difetti nella riparazione del DNA. Il secondo studio, condotto da ricercatori dell’Università di Sydney, cerca di determinare se una stima dell’età biologica basata su biomarcatori possa essere modificata da un cambiamento alimentare a breve termine. Questi studi non hanno lo stesso obiettivo di ricerca e non evidenziano un meccanismo comune. Mettono piuttosto in luce due aspetti diversi dell’invecchiamento biologico: la reazione dell’organismo alle lesioni del DNA e la questione di come alcuni marcatori fisiologici dell’invecchiamento possano essere modificati dall’alimentazione.
Quando i danni al DNA innescano una reazione immunitaria
Il nostro patrimonio genetico è costantemente esposto a varie aggressioni. Per questo motivo le cellule dispongono di un sistema complesso che consente di rilevare e riparare le lesioni del DNA. Nel caso di malattie rare come l’atassia-telangiectasia e la sindrome di Bloom, alcune parti di questi sistemi di riparazione non funzionano correttamente. Ciò può portare a instabilità genomica. Tra le possibili conseguenze figurano, in particolare, alterazioni delle cellule nervose, invecchiamento cellulare prematuro e una ridotta funzionalità di vari tessuti.
Il nuovo studio dell’Università Ebraica di Gerusalemme ha cercato di determinare se le lesioni genetiche fossero le uniche responsabili di questo processo o se anche la reazione del sistema immunitario avesse un ruolo importante. Al centro di questo studio c’è il cGAS. Questa molecola fa parte del sistema immunitario innato. Rileva il DNA presente in luoghi insoliti all’interno di una cellula e può quindi innescare una reazione immunitaria attraverso la via di segnalazione cGAS-STING. Questo meccanismo è normalmente utile. Se, ad esempio, in una cellula è presente del DNA virale, il suo rilevamento può contribuire ad attivare una reazione di difesa. Tuttavia, in caso di disfunzione del sistema di riparazione del DNA, il DNA endogeno può passare dal nucleo cellulare all’interno della cellula. Per il sensore, può quindi apparire come DNA estraneo. Si tratta, in un certo senso, di un falso allarme biologico.
Un meccanismo di protezione può trasformarsi in un problema
Se il cGAS viene attivato da tali frammenti di DNA, possono innescarsi processi infiammatori in assenza di qualsiasi infezione. Tale infiammazione viene definita infiammazione sterile. Il problema si presenta soprattutto quando questo stato non si limita a un periodo di breve durata. Una risposta immunitaria attivata in modo permanente può a sua volta diventare un peso per le cellule e i tessuti. I ricercatori hanno quindi studiato le conseguenze della disattivazione di cGAS in modelli con disturbi della riparazione del DNA.
A tal fine, hanno utilizzato il notobranchio a vita breve (Nothobranchius furzeri), un organismo modello impiegato nella ricerca sull’invecchiamento. I ricercatori vi hanno creato modelli di atassia-telangiectasia e della sindrome di Bloom.
Nel modello di atassia-telangiectasia, l’inattivazione genetica di cGAS ha comportato, in particolare, un’attenuazione di alcuni segni clinici della malattia. Sono stati osservati miglioramenti a livello della funzione germinale, delle caratteristiche dell’invecchiamento cellulare nel fegato e della neuroinfiammazione nel cervelletto.
Inoltre, i ricercatori hanno riscontrato indizi di una maggiore stabilità genomica, in particolare una diminuzione del numero di micronuclei e miglioramenti relativi ad alcune caratteristiche dei telomeri e dell’eterocromatina.
Il cGAS potrebbe non limitarsi a influenzare l’infiammazione
È particolarmente interessante notare che i ricercatori non considerano il cGAS esclusivamente come un fattore scatenante di una reazione immunitaria. I loro risultati suggeriscono che questa molecola potrebbe anche essere direttamente collegata ai meccanismi di stabilità genomica e di riparazione del DNA. Ne risulta quindi un quadro più complesso. In caso di danni significativi al DNA, alcuni frammenti di DNA possono innescare una reazione immunitaria. Allo stesso tempo, in determinate condizioni, il cGAS potrebbe anche influenzare processi importanti per il mantenimento della stabilità genomica.
Lo studio descrive quindi una funzione del cGAS che dipende dal contesto: nelle cellule che presentano determinati difetti nella riparazione del DNA, questo sensore può contribuire allo sviluppo di malattie, mentre in condizioni normali il cGAS svolge funzioni importanti.
Questa distinzione è fondamentale. Dai risultati non si può dedurre che la proteina cGAS sia fondamentalmente una molecola nociva, né che un’inibizione il più possibile forte di questo sensore rallenti l’invecchiamento nell’essere umano. Al contrario: gli autori sottolineano che una perdita di cGAS in un ambiente biologico per il resto sano può avere un impatto negativo sulla stabilità genomica e su altre caratteristiche.
Perché questi risultati sono interessanti per le future terapie?
Questo studio apre tuttavia una nuova potenziale strada per il trattamento di alcuni disturbi legati alla riparazione del DNA. Finora sembrava ovvio considerare i danni sottostanti al DNA stessi come il problema principale. I nuovi risultati suggeriscono che anche la reazione dell’organismo a tali danni potrebbe presentare un interesse terapeutico.
Anziché dover riparare ogni singola lesione del DNA, nel caso di alcune malattie potrebbe rivelarsi opportuno limitare in modo mirato la conseguente attivazione immunitaria dannosa. C’è tuttavia ancora molta strada da percorrere prima di arrivare a un trattamento di questo tipo.
Occorre in particolare tenere conto del fatto che la proteina cGAS fa parte delle normali difese immunitarie. Un blocco eccessivo potrebbe quindi compromettere la capacità dell’organismo di individuare determinate infezioni.
Inoltre, questi risultati provengono principalmente da un modello animale. Saranno necessari ulteriori studi per determinare se gli effetti osservati possano essere applicati alle persone con disturbi nella riparazione del DNA.
Un secondo studio si concentra sull’alimentazione e sull’età biologica
Mentre la ricerca sul cGAS si concentra sui danni genetici e sul sistema immunitario, un gruppo di ricercatori dell’Università di Sydney ha esaminato un fattore di influenza ben più comune: l’alimentazione. Pubblicato sulla rivista specializzata *Aging Cell*, questo studio ha analizzato i dati di 104 persone di età compresa tra i 65 e i 75 anni. Nell’ambito di un intervento nutrizionale randomizzato, i partecipanti sono stati suddivisi in quattro gruppi che seguivano diete diverse.
Lo studio non si è limitato a esaminare se una determinata dieta fosse sana o meno. I ricercatori volevano capire se le differenze relative alla fonte proteica e al rapporto tra lipidi e carboidrati potessero modificare un valore specifico di età basato sui biomarcatori.
Il termine «età biologica» può facilmente creare confusione. L’età cronologica è inequivocabile: corrisponde al numero di anni trascorsi dalla nascita. L’età biologica, invece, è un valore stimato. Essa mira a descrivere, sulla base di diversi parametri fisici, come si colloca lo stato fisiologico di una persona rispetto alla sua età cronologica.
Nell’ambito di questo studio, i ricercatori hanno utilizzato a tal fine il metodo detto di Klemera-Doubal (KDM). Questo metodo combina diversi biomarcatori per ottenere una stima statistica. Tra i parametri utilizzati figuravano in particolare valori relativi al metabolismo, al sistema cardiovascolare e all’infiammazione. Il risultato non è quindi né un «indicatore di età» diretto, né una prova che tutti i processi di invecchiamento nell’organismo si svolgano più rapidamente o più lentamente.
Sono state messe a confronto quattro diete
I partecipanti hanno seguito quattro diverse diete. La percentuale di proteine era fissata al 14% dell’apporto energetico totale in tutti i gruppi. Due gruppi hanno seguito una dieta onnivora, in cui circa la metà delle proteine proveniva da fonti animali. Gli altri due gruppi hanno seguito una dieta semi-vegetariana, in cui il 70% delle proteine proveniva da fonti vegetali. Inoltre, è stata operata una distinzione tra una dieta più ricca di grassi e più povera di carboidrati e una dieta più povera di grassi e più ricca di carboidrati.
Si sono così ottenuti quattro gruppi:
- onnivoro (alimenti di origine vegetale e animale) e ricco di grassi
- onnivoro e ricco di carboidrati
- semi-vegetariano e ricco di grassi
- semi-vegetariano e ricco di carboidrati
La dieta è stata seguita per quattro settimane; gli alimenti utilizzati sono stati messi a disposizione dei partecipanti nell’ambito dell’intervento controllato.
Al termine delle quattro settimane, è stato possibile misurare alcuni cambiamenti
L’osservazione più interessante è stata che l’età calcolata in base al KDM è cambiata in diversi gruppi. Il gruppo che seguiva una dieta onnivora e ricca di grassi non ha mostrato variazioni significative rispetto al valore iniziale. Questa dieta era anche quella che più si avvicinava a quella a cui i partecipanti erano abituati prima dell’inizio dell’intervento.
In confronto, il gruppo onnivoro che seguiva una dieta più ricca di carboidrati ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa della differenza di età basata sul KDM. Anche i due gruppi semi-vegetariani hanno mostrato variazioni analoghe rispetto al gruppo onnivoro che seguiva una dieta ricca di grassi, sebbene non tutti i risultati fossero statisticamente significativi.
La dieta più ricca di carboidrati forniva il 14% dell’apporto energetico sotto forma di proteine, dal 28 al 29% sotto forma di lipidi e il 53% sotto forma di carboidrati. Lo studio ha così dimostrato che un indice di età basato sui biomarcatori negli anziani può reagire in modo misurabile già dopo sole quattro settimane di cambiamento alimentare.
Ciò non significa tuttavia che le persone ringiovaniscano in quattro settimane
Questo è il principale limite dello studio. Gli stessi ricercatori mettono in guardia dal considerare il cambiamento osservato come una vera e propria inversione del processo di invecchiamento. Uno dei motivi è che i biomarcatori utilizzati non sono influenzati esclusivamente dal processo di invecchiamento a lungo termine. Essi reagiscono anche ai cambiamenti fisiologici attuali.
Se, ad esempio, i parametri metabolici o infiammatori cambiano in breve tempo, ciò può modificare anche un indice di età composito. Questo può essere rilevante dal punto di vista biologico, ma non significa necessariamente che la velocità di invecchiamento a lungo termine sia stata modificata. Gli autori formulano quindi le loro conclusioni con deliberata cautela: l’intervento di quattro settimane dimostra che l’indice di età basato sul KDM reagisce ai cambiamenti alimentari. Rimane aperta la questione se ciò comporti effettivamente una modifica a lungo termine dei processi di invecchiamento.
Cosa rivelano questi due studi sull’invecchiamento
Questi due studi esplorano diversi livelli della biologia. Lo studio sul cGAS si concentra sull’instabilità genetica, la riparazione del DNA e le reazioni immunitarie. Lo studio nutrizionale, invece, esamina i cambiamenti di un complesso profilo di biomarcatori fisiologici. Ne emerge tuttavia un’interessante prospettiva comune. L’invecchiamento non è un processo statico.
Il corpo reagisce costantemente a lesioni, nutrienti, alterazioni metaboliche e altri fattori di stress. Alcune di queste reazioni possono apparentemente evolversi in tempi relativamente rapidi, mentre altre riflettono processi biologici a lungo termine. In caso di disturbi nella riparazione del DNA, la risposta immunitaria al DNA danneggiato può eventualmente aggravare la situazione. Per quanto riguarda l’alimentazione, alcuni marcatori fisiologici possono invece evolversi nel giro di poche settimane. Ciò non significa tuttavia che l’alimentazione e la cGAS siano collegate da un meccanismo comune. Entrambi gli studi non forniscono alcuna prova in tal senso.
L’infiammazione, un potenziale fattore comune
Esiste tuttavia un interessante punto di contatto in materia di infiammazione. Nella ricerca sul cGAS, un’attivazione inappropriata del sistema immunitario innato svolge un ruolo centrale. I processi infiammatori così innescati possono contribuire alla manifestazione della malattia nei disturbi della riparazione del DNA studiati.
Anche lo studio nutrizionale tiene conto dei marcatori infiammatori nel proprio modello di invecchiamento basato sui biomarcatori. Il punteggio KDM riflette tuttavia diversi ambiti fisiologici e non corrisponde semplicemente a un indicatore puro dell’infiammazione. Non è quindi possibile dedurne un nesso diretto tra i due studi. I risultati mostrano tuttavia chiaramente perché i processi infiammatori svolgono un ruolo importante nella ricerca sull’invecchiamento: essi fanno parte di una rete più ampia che associa funzione immunitaria, metabolismo, lesioni cellulari e omeostasi tissutale.
Nel campo della ricerca sull’invecchiamento biologico, in particolare, è importante distinguere tra un risultato di ricerca interessante e un effetto clinicamente dimostrato. Nel caso dello studio sul cGAS, resta aperta la questione se i miglioramenti osservati nel modello animale possano essere trasferiti all’uomo. Occorre inoltre valutare se sia possibile influenzare questa via di segnalazione in modo sicuro, senza compromettere le normali difese immunitarie.
Per quanto riguarda lo studio nutrizionale, la questione principale riguarda la sua rilevanza a lungo termine. L’intervento è durato solo quattro settimane. Non è quindi chiaro se le variazioni dell’indice di età basato sul KDM persistano su un periodo più lungo. Allo stesso modo, non è stato dimostrato che i partecipanti sviluppassero meno malattie legate all’età o vivessero più a lungo grazie a questo intervento. Altri studi con periodi di osservazione più lunghi dovranno dimostrare se questi cambiamenti a breve termine siano effettivamente associati a benefici per la salute a lungo termine.
Uno sguardo cauto sul tema del «ringiovanimento»
Il termine «ringiovanimento» è particolarmente problematico nella ricerca sull’invecchiamento, poiché può riferirsi a realtà molto diverse. Una variazione di un biomarcatore non equivale al ripristino della funzione biologica di un organo. Un miglioramento dei segni clinici in un modello animale non equivale a un trattamento comprovato nell’uomo. E un’età biologica calcolata come più bassa a seguito di un cambiamento nella dieta non significa automaticamente che l’intero processo di invecchiamento sia stato invertito.
Questi due studi evidenziano piuttosto un fenomeno più sottile e scientificamente più interessante: alcuni processi legati all’invecchiamento e alle lesioni tissutali possono apparentemente essere influenzati. In uno degli studi, ciò avviene attraverso la modifica di una via di segnalazione immunitaria in un modello di disturbi della riparazione del DNA. Nell’altro, avviene tramite una modifica controllata della dieta e la successiva misurazione di biomarcatori fisiologici. Se tali cambiamenti portino a lungo termine a un aumento degli anni di vita in buona salute è un’altra questione – ed è proprio a questa domanda che la ricerca futura dovrà rispondere.
Cosa significa questa ricerca per il futuro
La ricerca moderna sull’invecchiamento si sta allontanando sempre più dall’idea che l’invecchiamento sia solo un processo inevitabile nel corso del quale le lesioni non fanno che accumularsi. Si concentra piuttosto sullo studio di come i diversi sistemi biologici interagiscono tra loro e su quali processi possano essere modificati.
La ricerca sul cGAS dimostra così che la reazione dell’organismo ai danni al DNA può, in determinate condizioni patologiche, contribuire a sua volta alla degenerazione. Lo studio nutrizionale, dal canto suo, dimostra che alcuni marcatori fisiologici dell’invecchiamento possono evolvere nelle persone anziane, anche in un breve periodo di tempo.
Entrambi questi risultati sono interessanti, ma presentano evidenti limiti. Questi due studi non forniscono una formula miracolosa contro l’invecchiamento. Dimostrano tuttavia quanto siano complessi i processi biologici che ne stanno alla base. La vera sfida consiste ora nel determinare quali cambiamenti biologici a breve termine abbiano un impatto a lungo termine. Perché, in fin dei conti, invecchiare in buona salute non significa far sì che un singolo parametro di laboratorio risulti il più basso possibile. Ciò che conta è sapere se i tessuti rimangono funzionali più a lungo, se le malattie insorgono più tardi e se le persone possono trascorrere più anni in buona salute fisica e mentale. È proprio qui che risiede la prossima fase della ricerca.