I moderni farmaci dimagranti hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità e hanno aiutato molte persone a perdere peso in modo significativo. Tuttavia, questi farmaci presentano spesso uno svantaggio fondamentale: possono causare anche una perdita di massa muscolare. Ora i ricercatori hanno scoperto un meccanismo biologico che un giorno potrebbe contribuire a risolvere questo problema e, al contempo, stimolare la combustione dei grassi da parte dell’organismo.
Gli scienziati del Weizmann Institute of Science hanno identificato una proteina chiamata MTCH2 – soprannominata “Mitch” – che sembra svolgere un ruolo importante nel modo in cui le cellule gestiscono l’energia e immagazzinano il grasso. In uno studio pubblicato di recente sull’EMBO Journal, il team ha scoperto che la disattivazione di questa proteina nelle cellule umane aumenta il tasso di combustione dei grassi e dei carboidrati e, al contempo, riduce la formazione di nuove cellule adipose. I risultati si basano su precedenti ricerche condotte sui topi, che hanno portato a una conclusione sorprendente. Gli animali privi di Mitch nei muscoli sono diventati fisicamente più in forma, hanno sviluppato una maggiore resistenza e si sono dimostrati notevolmente resistenti all’obesità.
Una scoperta sorprendente nei topi
Alcuni anni fa, il prof. Atan Gross e i suoi colleghi hanno fatto un’osservazione inaspettata durante lo studio su Mitch. Quando i ricercatori hanno soppresso la produzione della proteina nel tessuto muscolare dei topi, gli animali hanno mostrato notevoli miglioramenti nella loro composizione corporea.
I topi non solo evitavano l’obesità, ma sviluppavano anche un maggior numero di fibre muscolari. Queste fibre consumano grandi quantità di ossigeno e sono associate a una maggiore resistenza e a migliori prestazioni atletiche. Gli animali hanno ottenuto risultati migliori nei test di sforzo fisico e hanno mostrato anche una migliore funzione cardiaca.
La scoperta ha sollevato una domanda importante: come è possibile che l’inattivazione di una singola proteina possa sia proteggere dall’obesità sia aumentare la resistenza fisica? Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sui mitocondri, quelle minuscole strutture all’interno delle cellule spesso definite le loro «centrali energetiche». I mitocondri producono l’energia necessaria alle cellule per funzionare e svolgono un ruolo centrale nel metabolismo, ovvero l’insieme dei processi chimici che trasformano il cibo in energia utilizzabile.
In che modo i mitocondri influenzano la combustione dei grassi
Al centro della ricerca ci sono i mitocondri – minuscoli componenti cellulari spesso definiti «centrali energetiche delle cellule». Il loro compito consiste nel fornire, a partire da nutrienti quali grassi, carboidrati e, in parte, anche proteine, l’energia sotto forma di ATP (adenosina trifosfato) di cui il corpo ha bisogno per quasi tutti i processi vitali. Le cellule muscolari, in particolare, contengono un numero molto elevato di mitocondri, poiché consumano grandi quantità di energia ad ogni movimento. L’efficienza di questo processo di produzione energetica, tuttavia, non dipende solo dal numero di mitocondri, ma anche dalla loro struttura e dal modo in cui sono collegati tra loro.
I mitocondri non sono componenti cellulari rigidi. Cambiano continuamente forma, si fondono tra loro o si dividono nuovamente – un processo denominato dinamica mitocondriale. Quando molti mitocondri si fondono in un’unica grande rete, funzionano in modo particolarmente efficiente e sono in grado di produrre energia con un consumo di combustibile relativamente basso. Se invece sono suddivisi in tante piccole unità separate l’una dall’altra, la loro efficienza diminuisce. Per fornire comunque energia a sufficienza, le cellule devono consumare una quantità notevolmente maggiore di combustibile. A tal fine ricorrono in misura maggiore a grassi, carboidrati e aminoacidi.
È proprio in questo punto che la proteina MTCH2 – chiamata dai ricercatori «Mitch» – sembra svolgere un ruolo decisivo. Nel corso di anni di ricerche, il team guidato dal Prof. Atan Gross presso il Weizmann Institute of Science ha scoperto che Mitch regola la cosiddetta fusione mitocondriale, ovvero l’unione dei mitocondri in reti più grandi. Quando la proteina è attiva, i mitocondri rimangono meglio organizzati e funzionano in modo particolarmente efficiente. Se invece Mitch viene a mancare, la loro struttura subisce un cambiamento radicale: la rete si frammenta in tante unità più piccole, rendendo la produzione di energia meno efficiente.
A prima vista, una minore efficienza energetica sembra uno svantaggio. Per il metabolismo, tuttavia, potrebbe comportare dei vantaggi. Poiché le cellule devono soddisfare il proprio fabbisogno energetico nonostante i mitocondri siano meno efficienti, aumentano il consumo di combustibile. In questo modo bruciano continuamente più grassi e altre riserve energetiche. È proprio questo meccanismo che potrebbe spiegare perché i topi privi di Mitch sono rimasti nettamente più magri, hanno sviluppato una maggiore massa muscolare e, allo stesso tempo, hanno dimostrato una resistenza superiore rispetto ai loro simili. Dopo aver dimostrato questa correlazione negli esperimenti sugli animali, gli scienziati hanno voluto scoprire se lo stesso meccanismo esistesse anche nelle cellule umane.
Cosa succede quando Mitch viene rimosso?
Nel nuovo studio condotto dalla dottoranda Sabita Chourasia, la proteina Mitch è stata rimossa dalle cellule umane mediante tecniche di ingegneria genetica. I risultati sono stati sorprendenti. Senza Mitch, la normale rete mitocondriale si è frammentata in singole unità. La produzione di energia è diventata meno efficiente, portando le cellule in uno stato che i ricercatori descrivono come una costante carenza energetica.
A prima vista ciò potrebbe sembrare dannoso. Tuttavia, se l’obiettivo è aumentare il consumo energetico e ridurre l’accumulo di grasso, questo tipo di inefficienza può effettivamente agire a vantaggio dell’organismo. Le cellule che hanno difficoltà a produrre energia devono consumare più combustibile per soddisfare il proprio fabbisogno.
«Dopo aver disattivato Mitch, abbiamo esaminato ogni due ore gli effetti su oltre 100 sostanze coinvolte nel metabolismo delle cellule umane», spiega Chourasia. «Abbiamo osservato un aumento della respirazione cellulare, ovvero il processo attraverso il quale la cellula ricava energia da nutrienti come carboidrati e grassi con l’aiuto dell’ossigeno. Ciò spiega la maggiore resistenza muscolare osservata in precedenti esperimenti sui topi».
Le cellule umane iniziano a consumare più grassi
Poiché le cellule modificate necessitavano di maggiore energia, hanno aumentato il consumo delle fonti energetiche disponibili. I ricercatori hanno osservato una maggiore degradazione di grassi, carboidrati e aminoacidi. Inoltre, hanno riscontrato un cambiamento significativo nel modo in cui le cellule producevano energia. Le cellule normali dipendono solitamente in misura maggiore dai carboidrati e dalle proteine. Le cellule prive di Mitch, invece, utilizzavano i grassi in misura molto maggiore come fonte primaria di energia.
«Abbiamo constatato che la disattivazione di Mitch ha portato a una forte riduzione dei grassi nelle membrane», spiega Gross. «Allo stesso tempo, abbiamo osservato un aumento dei grassi utilizzati per la produzione di energia e abbiamo constatato che il grasso veniva degradato dalla membrana per essere utilizzato come combustibile. In altre parole: abbiamo dimostrato che Mitch determina il destino del grasso nelle cellule umane». I risultati indicano che Mitch funge da importante regolatore che contribuisce a determinare se il grasso venga immagazzinato o bruciato.
Bloccare la formazione di nuove cellule adipose
I ricercatori hanno scoperto un altro importante effetto della rimozione di Mitch. Studi precedenti avevano dimostrato che le donne affette da obesità tendono a presentare concentrazioni elevate di questa proteina. Questa osservazione ha spinto il team a indagare se Mitch potesse influenzare anche la formazione di nuove cellule adipose.
Le cellule adipose hanno origine da cellule precursori, le cosiddette cellule progenitrici. Nelle giuste condizioni, queste cellule immature accumulano grasso e, attraverso un processo denominato differenziazione, si sviluppano in cellule mature che immagazzinano grasso. Quando i ricercatori hanno rimosso Mitch dalle cellule progenitrici, questa trasformazione è risultata notevolmente ostacolata.
«Quando abbiamo rimosso Mitch dalle cellule progenitrici, abbiamo constatato che l’ambiente creato in queste cellule non favoriva la sintesi di nuovi lipidi», spiega Gross. «La limitazione della capacità di sintesi delle membrane impedisce alle cellule di crescere, svilupparsi e raggiungere il punto in cui la differenziazione è possibile. Il processo di accumulo di grasso richiede una grande quantità di energia disponibile, ma nelle cellule prive di Mitch si verifica una carenza energetica. Inoltre, l’espressione dei geni necessari alla differenziazione viene soppressa e mancano le sostanze indispensabili per questo processo. Di conseguenza, sia la differenziazione di nuove cellule adipose che l’accumulo di grasso risultano ridotti». In altre parole: le cellule prive di Mitch non solo bruciavano più grasso, ma erano anche meno in grado di formare nuove cellule adipose.
Una possibile nuova direzione per la ricerca sull’obesità
Sebbene il presente studio sia stato condotto esclusivamente su colture cellulari umane e, in studi precedenti, su topi, e siano necessari ancora molti anni di ricerca prima di arrivare a una possibile terapia, esso fornisce nuove importanti informazioni sui meccanismi biologici del metabolismo energetico. I risultati dimostrano per la prima volta che MTCH2 («Mitch») sembra fungere da una sorta di snodo che contribuisce a determinare se le cellule immagazzinino energia nel modo più efficiente possibile o, invece, brucino maggiormente il grasso come combustibile.
Aumentando la combustione dei grassi e limitando al contempo la formazione di nuove cellule adipose, l’intervento mirato su Mitch potrebbe aprire ai ricercatori, a lungo termine, una strategia completamente nuova per il trattamento dell’obesità. Mentre molti farmaci odierni mirano principalmente a ridurre l’appetito o a rafforzare il senso di sazietà, questo approccio interverrebbe direttamente sul metabolismo energetico delle cellule. L’obiettivo non sarebbe solo quello di ridurre l’apporto calorico, ma anche di indurre l’organismo a consumare più energia e, al contempo, a formare meno nuovi depositi di grasso.
La scoperta è particolarmente interessante alla luce dei moderni farmaci dimagranti, come gli agonisti del recettore del GLP-1. Questi possono certamente portare a una significativa perdita di peso, ma una parte del peso perso è spesso costituita anche da massa muscolare. Ciò è particolarmente problematico per le persone anziane, poiché la perdita di massa muscolare può aumentare il rischio di fragilità, cadute e disturbi metabolici. Un approccio terapeutico che stimoli la combustione dei grassi e allo stesso tempo preservi o addirittura rafforzi la muscolatura potrebbe quindi rappresentare un importante passo avanti.
I ricercatori sottolineano tuttavia che numerose questioni rimangono ancora aperte. Prima che l’MTCH2 possa essere effettivamente utilizzato come bersaglio per nuovi farmaci, occorre chiarire quali funzioni svolga la proteina in altri organi e se la sua inibizione mirata sia sicura a lungo termine. Poiché i mitocondri sono coinvolti in quasi tutti i processi metabolici, è necessario evitare che un intervento abbia effetti indesiderati sul cuore, sul cervello o su altri tessuti.
Ciononostante, gli scienziati vedono nella loro scoperta un approccio promettente per il futuro della ricerca sull’obesità. Se si riuscisse a sfruttare in modo mirato il meccanismo appena identificato, un giorno potrebbero nascere terapie che non solo aiutino a perdere peso, ma allo stesso tempo migliorino il metabolismo, limitino la perdita di massa muscolare e riducano il grasso corporeo in eccesso in modo più duraturo.