Una dieta ricca di grassi è uno dei principali fattori di rischio per il cancro al fegato. I risultati di una nuova ricerca del MIT fanno luce sul perché di questa situazione e dimostrano che una dieta ad alto contenuto di grassi può alterare radicalmente le cellule del fegato, aumentando la probabilità di sviluppo del cancro.
Come una dieta ad alto contenuto di grassi innesca l’inversione delle cellule epatiche
I ricercatori hanno scoperto che le cellule epatiche mature, note come epatociti, subiscono un cambiamento significativo quando il fegato viene esposto ripetutamente a una dieta ad alto contenuto di grassi. Gli epatociti sono le cellule principali del fegato e costituiscono la maggior parte del suo tessuto. Svolgono compiti metabolici fondamentali elaborando e immagazzinando zuccheri, grassi e proteine, ad esempio il glucosio sotto forma di glicogeno. Svolgono inoltre un ruolo fondamentale nella disintossicazione dell’organismo scomponendo alcol, droghe e altre sostanze nocive o convertendole in forme escrementizie. Gli epatociti producono anche proteine importanti per il sangue, come l’albumina e i fattori di coagulazione, e formano la bile, necessaria per la digestione dei grassi. Inoltre, immagazzinano vitamine e oligoelementi.
Invece di rimanere completamente specializzate, queste cellule si trasformano in uno stato più primitivo, simile alle cellule staminali. Questa trasformazione consente loro di resistere meglio allo stress causato dall’eccesso di grassi, ma aumenta anche la loro suscettibilità al cancro nel tempo. “Quando le cellule si trovano ripetutamente di fronte a un fattore di stress come una dieta ad alto contenuto di grassi, rispondono con azioni che le aiutano a sopravvivere, ma con il rischio di aumentare la suscettibilità allo sviluppo di tumori”, ha dichiarato Alex K. Shalek, direttore dell’Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), J. W. Kieckhefer Professor presso l’IMES e il Dipartimento di Chimica, e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, del Ragon Institute del MGH, del MIT e di Harvard, e del Broad Institute del MIT e di Harvard.
Il team ha anche identificato diversi fattori di trascrizione che sembrano regolare questo cambiamento cellulare. Questi fattori potrebbero in ultima analisi servire da bersaglio per farmaci progettati per ridurre il rischio di formazione di tumori in persone particolarmente suscettibili. Shalek, Ömer Yilmaz, professore associato di biologia al MIT e membro del Koch Institute, e Wolfram Goessling, co-direttore del programma Harvard-MIT in Health Sciences and Technology, sono gli autori principali dello studio, pubblicato su Cell. Lo studente di dottorato del MIT Constantine Tzouanas, l’ex borsista post-dottorato del MIT Jessica Shay e il borsista post-dottorato Marc Sherman del Massachusetts General Brigham sono i primi autori del lavoro.
Cancro al fegato in quasi tutti i topi
Una dieta ad alto contenuto di grassi può causare infiammazione e accumulo di grasso nel fegato, portando a una condizione nota come malattia epatica steatotica. Si tratta di una malattia in cui il grasso si accumula nelle cellule del fegato. In gergo si parla di fegato grasso. Questa malattia può essere causata anche da fattori di stress metabolico a lungo termine, come il forte consumo di alcol, e può portare alla cirrosi epatica, all’insufficienza epatica e infine al cancro.
In questo studio, i ricercatori hanno voluto capire come le cellule epatiche rispondono a livello molecolare quando sono esposte a una dieta ad alto contenuto di grassi, concentrandosi su quali geni diventano più o meno attivi durante lo stress prolungato. Per studiare questo processo, l’équipe ha alimentato i topi con una dieta ad alto contenuto di grassi e ha analizzato le cellule epatiche nelle fasi chiave dello sviluppo della malattia utilizzando il sequenziamento dell’RNA di una singola cellula. Questo approccio ha permesso di seguire i cambiamenti nell’attività dei geni man mano che gli animali passavano dall’infiammazione del fegato alle lesioni dei tessuti fino al cancro.
All’inizio, gli epatociti hanno iniziato ad attivare geni che aiutano le cellule a sopravvivere in condizioni difficili. Tra questi, i geni che riducono la probabilità di morte cellulare programmata e promuovono l’ulteriore crescita delle cellule. Allo stesso tempo, i geni essenziali per la normale funzione epatica, compresi quelli coinvolti nel metabolismo e nella secrezione di proteine, sono stati gradualmente disattivati. “Sembra davvero un compromesso, in cui ciò che è buono per la sopravvivenza della singola cellula in un ambiente stressante ha la precedenza su ciò che dovrebbe fare l’intero tessuto”, ha detto Tzouanas. Alcuni di questi cambiamenti genetici si sono verificati rapidamente, mentre altri si sono sviluppati più lentamente. La diminuzione della produzione di enzimi metabolici, per esempio, è avvenuta in un periodo di tempo più lungo. Alla fine dello studio, quasi tutti i topi alimentati con una dieta ricca di grassi avevano sviluppato un tumore al fegato.
Perché le cellule epatiche immature favoriscono lo sviluppo del cancro
I ricercatori hanno scoperto che le cellule epatiche in uno stato meno maturo hanno maggiori probabilità di diventare cancerose se in seguito si verifica una mutazione dannosa. “Queste cellule hanno già attivato gli stessi geni di cui hanno bisogno per diventare cancerose. Si sono già allontanate dalla loro identità matura, che altrimenti comprometterebbe la loro capacità di proliferare”, spiega Tzouanas. “Una volta che una cellula ha preso la mutazione sbagliata, prende davvero il volo e ha già un vantaggio su alcuni di questi segni distintivi del cancro”.
Lo studio ha anche evidenziato diversi geni che sembrano coordinare il ritorno a uno stato cellulare immaturo. Nel corso della ricerca, un farmaco che ha come bersaglio uno di questi geni (recettore dell’ormone tiroideo) è stato approvato per il trattamento di una grave forma di malattia epatica steatotica nota come fibrosi MASH. Inoltre, un farmaco che attiva un altro enzima identificato nello studio (HMGCS2) è attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento della malattia epatica steatotica. Un altro bersaglio promettente scoperto dalla ricerca è un fattore di trascrizione chiamato SOX4. Questo fattore è normalmente attivo durante lo sviluppo fetale e in un numero limitato di tessuti adulti (ma non nel fegato), il che rende la sua attivazione nelle cellule epatiche particolarmente degna di nota.
Risultati delle malattie epatiche umane
Dopo aver identificato questi cambiamenti cellulari nei topi, i ricercatori hanno esaminato se modelli simili si verificano negli esseri umani affetti da malattie epatiche. Hanno analizzato campioni di tessuto epatico di pazienti in diversi stadi della malattia, comprese persone che non avevano ancora sviluppato il cancro. I risultati hanno rispecchiato ampiamente le osservazioni nei topi. Nel corso del tempo, i geni necessari per la normale funzione epatica sono diminuiti, mentre sono aumentati quelli associati a stati cellulari immaturi. I ricercatori hanno anche scoperto che questi modelli di espressione genica possono essere utilizzati per prevedere le possibilità di sopravvivenza dei pazienti.
I pazienti con una maggiore espressione di questi geni pro-cellula di sopravvivenza, che vengono attivati da una dieta ad alto contenuto di grassi, sono sopravvissuti meno a lungo dopo lo sviluppo del tumore. Inoltre, se un paziente ha una minore espressione di geni che supportano le normali funzioni del fegato, sopravvive meno a lungo. Mentre i topi hanno sviluppato il cancro nel giro di circa un anno, i ricercatori stimano che lo stesso processo negli esseri umani avvenga probabilmente in un periodo di tempo molto più lungo, forse intorno ai 20 anni. Il periodo esatto può variare a seconda della dieta e di altri fattori di rischio, tra cui il consumo di alcol e le infezioni virali, che possono anche causare l’immaturità delle cellule epatiche.
È possibile invertire il danno nutrizionale?
Il team di ricerca intende ora verificare se i cambiamenti cellulari causati da una dieta ad alto contenuto di grassi possono essere invertiti. Gli studi futuri verificheranno se il ritorno a una dieta più sana o l’uso di farmaci per la perdita di peso come gli agonisti del GLP-1 (portano a un miglioramento della sensibilità all’insulina e a una riduzione dei livelli di glucosio e di grasso nel sangue. Di conseguenza, meno grasso entra negli epatociti e il grasso già immagazzinato può essere ridotto. Questo alleggerisce notevolmente le cellule epatiche) possono ripristinare il normale comportamento delle cellule epatiche. Nel complesso, gli agonisti del GLP-1 possono contribuire a riportare gli epatociti al loro normale comportamento funzionale. Tuttavia, la possibilità di ottenere una regressione completa del danno epatico, in particolare nella fibrosi avanzata o nella cirrosi, è ancora oggetto di ricerca. Saranno inoltre condotte ulteriori ricerche per determinare se i fattori di trascrizione identificati nello studio possano fungere da bersagli farmacologici efficaci per prevenire la progressione del tessuto epatico danneggiato verso il cancro.