Studi sui topi hanno dimostrato che un ormone prodotto nell’intestino può inviare segnali al cervello e influenzare la quantità di energia utilizzata dall’organismo. Questo ormone, chiamato FGF19 (fattore di crescita dei fibroblasti 19), attiva processi che aiutano l’organismo a consumare più energia, a utilizzare il grasso immagazzinato come carburante e a migliorare il controllo del peso e i livelli di zucchero nel sangue negli animali in sovrappeso.
I ricercatori hanno collegato questi effetti all’azione dell’FGF19 nell’ipotalamo, un’importante regione del cervello che riceve informazioni dal resto del corpo e dall’ambiente per coordinare il metabolismo energetico. Hanno scoperto che la segnalazione di FGF19 nell’ipotalamo aumenta l’attività degli adipociti termogenici (cioè le cellule grasse che bruciano energia per generare calore). Si tratta di cellule grasse specializzate che aiutano il corpo a generare calore invece di immagazzinare calorie.
Nuovi modi per trattare l’obesità e il diabete
Sulla base di queste scoperte, gli scienziati ritengono che l’FGF19 potrebbe servire da ispirazione per nuovi farmaci per il trattamento dell ‘obesità, del diabete e di altre malattie metaboliche. L’idea è quella di sviluppare composti che imitino il comportamento delle sostanze naturali presenti nell’organismo e che imitino l’azione dei composti endogeni (cioè quelli prodotti dall’organismo stesso). Questa strategia è simile al modo in cui funzionano alcuni dei più recenti farmaci per il diabete e l’obesità. Ozempic, ad esempio, contiene semaglutide, un principio attivo che attiva i recettori che imitano l’ormone GLP-1. In questo modo, invia un senso di sazietà. In questo modo, invia segnali di sazietà al cervello e aiuta i pazienti a sentirsi sazi con meno cibo.
Secondo lo studio, l’FGF19 non si limita a modificare l’appetito o l’accumulo di grasso. L’ormone ha anche ridotto l’infiammazione periferica e migliorato la tolleranza al freddo degli animali. Tuttavia, quando i ricercatori hanno bloccato il sistema nervoso simpatico, questi benefici sono scomparsi. In ulteriori esperimenti hanno osservato che l’esposizione al freddo aumentava l’espressione dei recettori dell’FGF19 nell’ipotalamo. Poiché l’ipotalamo è fondamentale per il mantenimento della temperatura corporea, questi risultati suggeriscono che l’FGF19 può aiutare l’organismo ad adattarsi coordinando l’equilibrio energetico e la termoregolazione.
FGF19, termogenesi e controllo cerebrale dell’equilibrio energetico
“FGF19 è già stato associato a una riduzione dell’assunzione di cibo. Il nostro lavoro ha fornito nuove conoscenze dimostrando che svolge anche un ruolo importante agendo sull’ipotalamo e stimolando un aumento del dispendio energetico nel tessuto adiposo bianco e bruno. In altre parole, non solo controlla l’appetito ma stimola anche la termogenesi. Quindi, in termini di terapie legate all’obesità, sarebbe molto utile”, spiega la professoressa Helena Cristina de Lima Barbosa del Centro di Ricerca sull’Obesità e le Comorbilità (OCRC) dell’Università Statale di Campinas (UNICAMP).
L’OCRC è un Centro di Ricerca, Innovazione e Diffusione (RIDC) del FAPESP, che ha anche finanziato il progetto attraverso borse di studio per lo studente di dottorato Lucas Zangerolamo, primo autore dello studio, sotto la direzione di Barbosa. Il lavoro è stato descritto in dettaglio in un articolo pubblicato sull’American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, dove è stato segnalato come articolo di punta del mese di maggio.
Crisi globale dell’obesità e obiettivi sanitari urgenti
L’Atlante mondiale dell’obesità 2025 avverte che gli obiettivi sanitari globali per quest’anno non saranno raggiunti se le tendenze attuali continueranno. Questi obiettivi comprendono l’arresto dell’aumento del diabete e dell’obesità e la riduzione dei decessi prematuri per malattie cardiovascolari, malattie respiratorie croniche e cancro del 25% rispetto all’anno di riferimento 2010.
L’atlante stima che più di 1 miliardo di persone nel mondo convivano attualmente con l’obesità. L’obesità è una condizione cronica in cui si accumula un eccesso di grasso corporeo, con conseguenti problemi di salute. Di solito è causata da uno squilibrio a lungo termine tra l’assunzione e il dispendio di energia, ma è influenzata da molti fattori, tra cui la predisposizione genetica, la regolazione ormonale, lo stile di vita, lo stress psicologico e le condizioni sociali. L’obesità aumenta il rischio di numerose malattie secondarie, come il diabete di tipo 2, problemi cardiovascolari, alcuni tipi di cancro e problemi articolari.
Se non si adottano misure efficaci, questa cifra potrebbe salire a oltre 1,5 miliardi entro il 2030. L’obesità è già associata a circa 1,6 milioni di morti premature all’anno per malattie non trasmissibili. In Brasile, circa il 31% della popolazione è obesa. Inoltre, tra il 40% e il 50% degli adulti non raggiunge i livelli di attività fisica raccomandati in termini di frequenza o intensità.
Da dove viene l’FGF19 e come funziona
L’FGF19, coinvolto nel controllo del metabolismo energetico, è prodotto principalmente nell’intestino tenue. Nel fegato, regola la produzione di acidi biliari e influenza anche la sintesi di glucosio e grassi. Mentre le sue funzioni primarie nel fegato sono state ampiamente studiate nella letteratura scientifica, i suoi effetti sul cervello hanno ricevuto molta meno attenzione. “In laboratorio lavoriamo con gli acidi biliari, che sono anche l’oggetto del mio programma di Master, e che regolano il rilascio di FGF-19. I nostri studi iniziali ci hanno portato su questa strada”, ha dichiarato Zangerolamo all’Agência FAPESP.
All’età di otto settimane, i topi utilizzati nello studio sono stati divisi a caso in due gruppi. Un gruppo è stato alimentato con una dieta standard (controllo) e l’altro con una dieta ad alto contenuto di grassi per indurre l’obesità. I ricercatori hanno poi somministrato FGF19 direttamente nel cervello degli animali obesi. Tutti i topi sono stati tenuti in condizioni attentamente controllate in termini di temperatura, illuminazione e accesso all’acqua.
Nell’articolo, gli scienziati riferiscono che la segnalazione centrale di FGF19 ha migliorato l’omeostasi energetica. Ciò è avvenuto aumentando l’attività del sistema nervoso simpatico e stimolando la termogenesi nel tessuto adiposo, inducendo il tessuto a utilizzare più energia sotto forma di calore. “Il cervello svolge un ruolo estremamente importante nel controllo dell’obesità dell’organismo. Esso impartisce comandi, ricevendo al contempo informazioni dai tessuti periferici. Questi comandi, che sembrano utilizzare il sistema nervoso simpatico, sembrano essere un modo interessante di pensare al dispendio energetico”, aggiunge Barbosa.
Approfondimento sulle cellule cerebrali e sui recettori FGF19
Per capire meglio quali cellule cerebrali rispondono all’FGF19, gli autori hanno raccolto e analizzato i dati scRNA-seq pubblici provenienti da diversi studi sull’ipotalamo. Questo metodo consente di sequenziare l’RNA di singole cellule, rivelando quali geni sono attivi in ciascun tipo di cellula. In totale, il team ha valutato la trascrizione di oltre 50.000 singole cellule per identificare le popolazioni cellulari ipotalamiche che esprimono i recettori per l’FGF19.
I ricercatori osservano che ora la domanda chiave è come stimolare l’organismo a produrre più FGF19 da solo. Stanno inoltre lavorando per collegare questi risultati a quanto già noto sui circuiti neurali che regolano il comportamento alimentare. “Vogliamo ampliare questa comprensione. Stiamo studiando l’ipotalamo per valutare l’infiammazione che spesso si verifica con una dieta ad alto contenuto di grassi e per determinare se l’FGF19 svolge un ruolo in quest’area”, dice Zangerolamo, che ha svolto parte del lavoro durante un tirocinio presso il Centro per il diabete Joslin della Harvard Medical School con il professor Yu-Hua Tseng, anch’egli autore dell’articolo.
Un sistema di regolazione nascosto aiuta a determinare la quantità di grasso che il corpo immagazzina o perde
Quando si tratta di mantenere un tessuto adiposo sano, una certa proteina svolge un ruolo importante. Le nostre cellule adipose, note anche come adipociti, fanno molto di più che immagazzinare il peso corporeo in eccesso. Servono come importante riserva di energia per l’organismo. In ogni adipocita, il grasso è impacchettato in gocce lipidiche che possono essere utilizzate come combustibile quando necessario, ad esempio nelle ore che intercorrono tra i pasti. Per liberare l’energia immagazzinata, l’organismo utilizza una proteina chiamata HSL, che funziona come un interruttore. Quando l’energia si esaurisce, ormoni come l’adrenalina attivano l’HSL e lo inducono a rilasciare il grasso, che può così alimentare vari organi. Senza HSL, il grasso dovrebbe accumularsi, come se l’organismo non avesse più accesso alle sue scorte di energia. Sorprendentemente, però, non è così. Studi su topi e pazienti con mutazioni nel gene HSL dimostrano che la mancanza di questa proteina non porta a un eccesso di grasso o all’obesità. Al contrario, i soggetti colpiti subiscono una perdita di massa grassa, una condizione nota come lipodistrofia. Sebbene l’obesità e la lipodistrofia siano condizioni apparentemente opposte, entrambe coinvolgono le cellule di grasso che non funzionano correttamente. Di conseguenza, entrambe le condizioni possono contribuire a disturbi metabolici e problemi cardiovascolari.
Per comprendere questo comportamento sorprendente, il team guidato da Dominique Langin, professore all’Università di Tolosa nell’ambito dell’I2MC, ha esaminato più da vicino dove si trova HSL negli adipociti. La proteina è nota per il suo ruolo sulla superficie delle goccioline lipidiche, dove favorisce la disgregazione del grasso immagazzinato. Tuttavia, lo studio ha rivelato che la HSL si trova anche nel nucleo degli adipociti. “Nel nucleo degli adipociti, HSL può combinarsi con molte altre proteine e partecipare a un programma che mantiene una quantità ottimale di tessuto adiposo e mantiene gli adipociti ‘sani'”, spiega Jérémy Dufau, coautore dello studio, che ha completato la sua tesi di dottorato sull’argomento.
I ricercatori hanno anche scoperto che la concentrazione di HSL nel nucleo delle cellule è strettamente regolata. L’adrenalina, che attiva la forma di HSL presente sulle goccioline lipidiche, stimola anche la proteina a lasciare il nucleo. Questo processo avviene naturalmente durante il digiuno. Al contrario, i topi obesi presentano livelli elevati di HSL nel nucleo, il che indica un cambiamento in questo sistema di regolazione. “L’HSL è noto come enzima che mobilita i grassi fin dagli anni ’60. Tuttavia, ora sappiamo che è anche un enzima che mobilita i grassi. Tuttavia, ora sappiamo che svolge un ruolo importante anche nel nucleo degli adipociti, dove contribuisce al mantenimento di un tessuto adiposo sano”, spiega Dominique Langin. Questa funzione aggiuntiva spiega perché l’assenza di HSL porta alla lipodistrofia e fornisce nuove conoscenze sui disturbi metabolici come l’obesità e le relative complicazioni di salute. La ricerca scientifica continua è fondamentale per migliorare le misure preventive e la cura dei pazienti.