Los medicamentos modernos para adelgazar han revolucionado el tratamiento de la obesidad y han ayudado a muchas personas a perder peso de forma significativa. Sin embargo, estos medicamentos suelen tener un inconveniente decisivo: también pueden provocar una pérdida de masa muscular. Ahora, unos investigadores han descubierto un mecanismo biológico que algún día podría contribuir a resolver este problema y, al mismo tiempo, estimular la quema de grasa del cuerpo.
Científicos del Instituto Weizmann de Ciencias han identificado una proteína llamada MTCH2 —apodada «Mitch»— que, al parecer, desempeña un papel importante en la forma en que las células gestionan la energía y almacenan la grasa. En un estudio publicado recientemente en la revista EMBO Journal, el equipo descubrió que la desactivación de esta proteína en las células humanas aumenta la tasa de quema de grasas y carbohidratos y, al mismo tiempo, reduce la formación de nuevas células adiposas. Los resultados se basan en investigaciones previas realizadas con ratones, que condujeron a una conclusión sorprendente. Los animales que carecían de Mitch en los músculos mejoraron su forma física, desarrollaron una mayor resistencia y mostraron una notable resistencia a la obesidad.
Un descubrimiento sorprendente en ratones
Hace unos años, el profesor Atan Gross y sus colegas hicieron una observación inesperada al estudiar la proteína Mitch. Cuando los investigadores inhibieron la producción de la proteína en el tejido muscular de los ratones, los animales mostraron mejoras significativas en su composición corporal.
Los ratones no solo evitaron la obesidad, sino que también desarrollaron más fibras musculares. Estas fibras consumen grandes cantidades de oxígeno y están relacionadas con una mayor resistencia y un mejor rendimiento deportivo. Los animales obtuvieron mejores resultados en las pruebas de esfuerzo físico y, además, mostraron una mejora en la función cardíaca.
El descubrimiento planteó una pregunta importante: ¿cómo era posible que la inactivación de una sola proteína protegiera contra la obesidad y, al mismo tiempo, aumentara la resistencia física? Para responder a esta pregunta, los investigadores centraron su atención en las mitocondrias, esas diminutas estructuras situadas en el interior de las células que a menudo se denominan sus «centrales energéticas». Las mitocondrias generan la energía que las células necesitan para funcionar y desempeñan un papel fundamental en el metabolismo, es decir, el conjunto de procesos químicos que transforman los alimentos en energía utilizable.
Cómo influyen las mitocondrias en la quema de grasa
La investigación se centra en las mitocondrias, diminutos componentes celulares que a menudo se denominan «centrales energéticas de las células». Su función consiste en proporcionar, a partir de nutrientes como las grasas, los hidratos de carbono y, en parte, también las proteínas, la energía en forma de ATP (adenosín trifosfato) que el cuerpo necesita para casi todos los procesos vitales. Las células musculares, en particular, contienen una gran cantidad de mitocondrias, ya que consumen grandes cantidades de energía con cada movimiento. Sin embargo, la eficiencia de esta producción de energía no solo depende del número de mitocondrias, sino también de su estructura y de cómo están conectadas entre sí.
Las mitocondrias no son componentes celulares rígidos. Cambian constantemente de forma, se fusionan entre sí o se dividen de nuevo, un proceso que se denomina dinámica mitocondrial. Cuando muchas mitocondrias se fusionan para formar una gran red, funcionan de manera especialmente eficiente y pueden generar energía con un consumo de combustible relativamente bajo. En cambio, si se dividen en muchas unidades pequeñas y separadas entre sí, su eficiencia disminuye. Para poder suministrar, aun así, la energía suficiente, las células deben consumir una cantidad considerablemente mayor de combustible. Para ello, recurren en mayor medida a las grasas, los hidratos de carbono y los aminoácidos.
Es precisamente en este punto donde la proteína MTCH2 —denominada «Mitch» por los investigadores— parece desempeñar un papel decisivo. Tras años de investigación, el equipo dirigido por el profesor Atan Gross, del Instituto Weizmann de Ciencias, descubrió que Mitch regula la denominada fusión mitocondrial, es decir, la unión de las mitocondrias para formar redes más grandes. Cuando la proteína está activa, las mitocondrias se mantienen mejor organizadas y funcionan con especial eficiencia. En cambio, si falta Mitch, su estructura cambia radicalmente: la red se desintegra en muchas unidades más pequeñas, lo que hace que la producción de energía sea menos eficiente.
A primera vista, una menor eficiencia energética parece una desventaja. Sin embargo, podría tener ventajas para el metabolismo. Dado que las células deben cubrir sus necesidades energéticas a pesar de la menor eficiencia de las mitocondrias, aumentan su consumo de combustible. De este modo, queman continuamente más grasa y otras reservas de energía. Precisamente este mecanismo podría explicar por qué los ratones sin Mitch se mantuvieron notablemente más delgados, desarrollaron más masa muscular y, al mismo tiempo, mostraron una mayor resistencia que sus congéneres. Una vez demostrada esta relación en experimentos con animales, los científicos quisieron averiguar si el mismo mecanismo existía también en las células humanas.
¿Qué ocurre cuando se elimina la proteína Mitch?
En el nuevo estudio, dirigido por la doctoranda Sabita Chourasia, se eliminó la proteína Mitch de las células humanas mediante técnicas de ingeniería genética. Los resultados fueron espectaculares. Sin Mitch, la red mitocondrial normal se desintegró en unidades individuales. La producción de energía se volvió menos eficiente, lo que provocó que las células se encontraran en un estado que los investigadores describen como una carencia energética constante.
A primera vista, esto puede parecer perjudicial. Sin embargo, si el objetivo es aumentar el consumo de energía y reducir la acumulación de grasa, este tipo de ineficiencia puede, de hecho, beneficiar al organismo. Las células que tienen dificultades para producir energía deben consumir más combustible para satisfacer sus necesidades.
«Tras desactivar Mitch, analizamos cada pocas horas los efectos sobre más de 100 sustancias implicadas en el metabolismo de las células humanas», explica Chourasia. «Observamos un aumento de la respiración celular, es decir, el proceso mediante el cual la célula obtiene energía a partir de nutrientes como los hidratos de carbono y las grasas con la ayuda del oxígeno. Esto explica el aumento de la resistencia muscular observado en experimentos previos con ratones».
Las células humanas comienzan a consumir más grasa
Dado que las células modificadas necesitaban más energía, aumentaron su consumo de las fuentes de energía disponibles. Los investigadores observaron una mayor degradación de grasas, hidratos de carbono y aminoácidos. Además, detectaron un cambio significativo en la forma en que las células generaban energía. Las células normales suelen depender en mayor medida de los hidratos de carbono y las proteínas. Las células sin Mitch, en cambio, utilizaban la grasa en mucha mayor medida como fuente primaria de energía.
«Hemos constatado que la desactivación de Mitch provocó una fuerte disminución de las grasas en las membranas», explica Gross. «Al mismo tiempo, observamos un aumento de las grasas utilizadas para la producción de energía y nos dimos cuenta de que la grasa de la membrana se degradaba para ser utilizada como combustible. En otras palabras: hemos demostrado que Mitch determina el destino de la grasa en las células humanas». Los resultados apuntan a que Mitch actúa como un regulador importante que influye en si la grasa se almacena o se quema.
Bloquear la formación de nuevas células adiposas
Los investigadores descubrieron otro efecto importante de la eliminación de Mitch. Estudios anteriores habían demostrado que las mujeres con obesidad tienden a presentar concentraciones elevadas de esta proteína. Esta observación llevó al equipo a investigar si Mitch también podría influir en la formación de nuevas células adiposas.
Las células adiposas se originan a partir de células precursoras, las denominadas células progenitoras. En las condiciones adecuadas, estas células inmaduras acumulan grasa y, mediante un proceso denominado diferenciación, se convierten en células maduras que almacenan grasa. Cuando los investigadores eliminaron Mitch de las células progenitoras, esta transformación se vio considerablemente dificultada.
«Cuando eliminamos Mitch de las células progenitoras, observamos que el entorno creado en estas células no favorecía la síntesis de nuevas grasas», explica Gross. «La restricción de la capacidad de síntesis de membranas impide que las células crezcan, se desarrollen y alcancen el punto en el que la diferenciación es posible. El proceso de acumulación de grasa requiere una gran cantidad de energía disponible, pero en las células sin Mitch hay escasez de energía. Además, se suprime la expresión de los genes necesarios para la diferenciación y hay una carencia de las sustancias imprescindibles para este proceso. En consecuencia, se reduce tanto la diferenciación de nuevas células adiposas como la acumulación de grasa». En otras palabras: las células sin Mitch no solo quemaban más grasa, sino que también eran menos capaces de formar nuevas células adiposas.
Una posible nueva vía para la investigación sobre la obesidad
Aunque el trabajo actual se ha llevado a cabo exclusivamente con cultivos de células humanas, así como en estudios previos con ratones, y aún se necesitan muchos años de investigación hasta llegar a una posible terapia, aporta nuevos y importantes conocimientos sobre los mecanismos biológicos del metabolismo energético. Los resultados muestran por primera vez que MTCH2 («Mitch») parece actuar como una especie de centro de control que influye en la decisión de si las células almacenan energía de la forma más eficiente posible o, por el contrario, queman más grasa como combustible.
Al aumentar la quema de grasa y, al mismo tiempo, limitar la formación de nuevas células adiposas, la intervención específica sobre Mitch podría abrir a los investigadores, a largo plazo, una estrategia completamente nueva para el tratamiento de la obesidad. Mientras que muchos de los medicamentos actuales se centran principalmente en reducir el apetito o potenciar la sensación de saciedad, este enfoque intervendría directamente en el metabolismo energético de las células. El objetivo no sería solo reducir la ingesta de calorías, sino también hacer que el cuerpo consuma más energía y, al mismo tiempo, acumule menos depósitos de grasa nuevos.
El descubrimiento resulta especialmente interesante en el contexto de los medicamentos modernos para la pérdida de peso, como los agonistas del receptor del GLP-1. Aunque estos pueden provocar una pérdida de peso significativa, a menudo parte del peso perdido corresponde a masa muscular. Esto resulta especialmente problemático para las personas mayores, ya que la pérdida muscular puede aumentar el riesgo de fragilidad, caídas y trastornos metabólicos. Por lo tanto, un enfoque terapéutico que estimule la quema de grasa y, al mismo tiempo, preserve o incluso fortalezca la musculatura, podría suponer un importante avance.
No obstante, los investigadores subrayan que aún quedan numerosas cuestiones por resolver. Antes de que la MTCH2 pueda utilizarse efectivamente como diana para nuevos fármacos, es necesario aclarar qué funciones desempeña la proteína en otros órganos y si su inhibición selectiva es segura a largo plazo. Dado que las mitocondrias intervienen en casi todos los procesos metabólicos, hay que evitar que cualquier intervención tenga efectos indeseados en el corazón, el cerebro u otros tejidos.
No obstante, los científicos consideran que su descubrimiento supone un enfoque prometedor para el futuro de la investigación sobre la obesidad. Si se logra aprovechar de forma selectiva el mecanismo recién identificado, algún día podrían desarrollarse terapias que no solo ayuden a perder peso, sino que, al mismo tiempo, mejoren el metabolismo, limiten la pérdida de masa muscular y reduzcan el exceso de grasa corporal de forma más sostenible.