Una nuova ricerca dell’Università del Colorado Boulder indica un circuito cerebrale poco conosciuto che può determinare se un dolore passeggero si attenua o diventa un problema di lunga durata. I risultati suggeriscono che questo circuito svolge un ruolo chiave nel trasformare il dolore transitorio in dolore cronico che può durare mesi o addirittura anni. Lo studio, condotto su animali e pubblicato sul Journal of Neuroscience, si è concentrato su una regione chiamata corteccia granulare insulare caudale (CGIC). I ricercatori hanno scoperto che l’interruzione di questo circuito può sia prevenire l’insorgenza del dolore cronico sia fermarlo quando è già iniziato.
“Nel nostro studio abbiamo utilizzato diversi metodi all’avanguardia per identificare il circuito cerebrale specifico che è fondamentale per decidere se il dolore diventa cronico e che dà istruzioni al midollo spinale”, ha dichiarato l’autrice principale Linda Watkins, professore distinto di neuroscienze comportamentali presso il College of Arts and Sciences. “Se questo decisore cruciale viene disattivato, il dolore cronico non si manifesta. Se è già presente, si attenua”.
I nuovi strumenti sono alla base della “corsa all’oro delle neuroscienze”.
Il documento giunge in un momento di rapidi progressi nella ricerca sul cervello. Il primo autore , Jayson Ball, descrive la situazione attuale come una “corsa all’oro delle neuroscienze”, alimentata da strumenti avanzati che consentono agli scienziati di controllare con precisione gruppi specifici di cellule cerebrali. Si tratta di metodi moderni come la chemiogenetica, l’optogenetica e la manipolazione genetica mirata, che possono essere utilizzati per attivare o disattivare singoli circuiti neuronali in modo mirato. In questo modo è possibile per la prima volta non solo esaminare ampie regioni del cervello, ma anche identificare in modo molto specifico le “unità decisionali” funzionali all’interno di queste regioni che sono responsabili di malattie come il dolore cronico.
Grazie a queste tecniche, i ricercatori possono ora localizzare le esatte vie neurali coinvolte in malattie complesse e persino influenzarne specificamente l’attività. Questo elevato livello di dettaglio potrebbe accelerare notevolmente lo sviluppo di nuovi metodi di trattamento. Ad esempio, è possibile pensare a infusioni farmacologiche mirate che agiscano solo su determinate popolazioni neuronali o a sofisticate interfacce cervello-macchina in grado di misurare e modulare i modelli di attività nel cervello in tempo reale. A lungo termine, questi approcci potrebbero rappresentare alternative più sicure ai classici antidolorifici come gli oppioidi, che funzionano efficacemente ma sono associati a effetti collaterali e rischi di dipendenza.
“Questo studio aggiunge una foglia importante all’albero delle conoscenze sul dolore cronico “, ha dichiarato Ball, che ha completato il suo dottorato nel laboratorio di Watkins a maggio e ora lavora per Neuralink, una start-up californiana che sviluppa interfacce cervello-macchina per la salute umana. Particolarmente importante è la prospettiva che in futuro il dolore cronico possa essere affrontato non solo farmacologicamente, ma forse anche tecnicamente, ad esempio attraverso sistemi che regolano in modo specifico l’attività neuronale e quindi interrompono i loop del dolore patologico.
Quando i segnali di dolore non si fermano più
Il dolore cronico è un problema molto diffuso. Secondo il Centers for Disease Control, circa un adulto su quattro ne soffre e quasi uno su dieci dichiara che interferisce con la propria vita quotidiana. Una caratteristica comune del dolore legato ai nervi è l’allodinia, una condizione in cui anche il tocco leggero può risultare doloroso.
Il dolore a breve e a lungo termine si comportano in modo molto diverso. Il dolore acuto agisce come un segnale di allarme e si verifica quando un tessuto leso, come un dito del piede inciampato, invia segnali al cervello attraverso il midollo spinale. Questo sistema serve a proteggere il corpo e normalmente si spegne non appena la causa della lesione è stata eliminata. Il dolore cronico, invece, persiste anche dopo la guarigione della lesione e crea una sorta di falso allarme che può durare settimane, mesi o anni. Ciò comporta un cambiamento permanente nel sistema nervoso: le vie di conduzione del dolore rimangono iperattive, mentre i meccanismi inibitori che normalmente smorzano il dolore si indeboliscono. Di conseguenza, il cervello può interpretare come dolorosi anche stimoli innocui, come se il sistema di allarme del corpo fosse “bloccato” e non tornasse più al suo stato normale.
“Perché e come il dolore non si placa e porta al dolore cronico è una domanda centrale a cui non è ancora stata trovata una risposta”, ha detto Watkins. Questa incertezza è dovuta anche al fatto che il dolore cronico non è solo un fenomeno fisico, ma anche neurobiologico e in parte psicologico. Le ricerche suggeriscono che nel midollo spinale e nel cervello può svilupparsi una sorta di “memoria del dolore”, in cui le cellule nervose rimangono permanentemente sensibilizzate. Allo stesso tempo, i processi infiammatori che seguono una lesione possono aumentare la sensibilità del sistema nervoso agli stimoli a lungo termine. Anche fattori emotivi come lo stress o l’ansia intensificano questi processi, influenzando l’elaborazione del dolore nel cervello. Ne consegue una complessa interazione di vie nervose iperattive, reti cerebrali alterate e reazioni biologiche di stress, che spiega perché il dolore cronico è così difficile da superare.
Intervenire sul percorso neurale del cervello che perpetua il dolore
Un precedente lavoro del laboratorio di Watkins, svoltosi nel 2011, indicava il CGIC come un fattore importante nella sensibilità al dolore. Questa piccola regione, delle dimensioni di una zolletta di zucchero, si trova in profondità nell’insula, una parte del cervello coinvolta nell’elaborazione degli input sensoriali, nella percezione del corpo e nel giudizio emotivo. Gli studi condotti sull’uomo hanno dimostrato che quest’area tende a essere iperattiva nelle persone affette da dolore cronico, suggerendo che svolge un ruolo centrale nel mantenimento della sensazione di dolore persistente. Tuttavia, fino a poco tempo fa era difficile studiare questa regione in dettaglio, poiché l’unico modo per influenzarla direttamente era quello di rimuoverla chirurgicamente, il che ovviamente non è un’opzione terapeutica realistica.
Nel nuovo studio, il team ha utilizzato innanzitutto proteine fluorescenti per visualizzare quali cellule nervose si attivano dopo che un ratto subisce una lesione al nervo sciatico. Questo ha permesso di tracciare con precisione quali reti neuronali rimangono attive nella fase successiva alla lesione. Hanno poi applicato metodi avanzati di “chemiogenetica” che consentono di attivare o disattivare in modo specifico alcuni geni in neuroni selezionati. Questa tecnica permette di controllare in modo molto specifico la funzione di singoli gruppi di cellule nel cervello senza influenzare altre aree.
I risultati hanno rivelato un modello sorprendente: il CGIC sembra svolgere solo un ruolo secondario nell’elaborazione immediata del dolore dopo una lesione. Il dolore acuto – la rapida reazione di allarme dell’organismo – è controllato principalmente da altre reti neuronali. Tuttavia, il CGIC è fondamentale per il mantenimento del dolore a lungo termine. In altre parole: Mentre altre regioni cerebrali “segnalano” il dolore acuto, il CGIC sembra essere responsabile di garantire che questo segnale di dolore non si spenga nuovamente e si trasformi in uno stato cronico.
Questa scoperta è particolarmente importante perché dimostra che il dolore cronico non è semplicemente una forma intensificata del dolore acuto, ma si basa su circuiti neuronali propri e stabili. Ciò apre la possibilità di influenzare in modo specifico proprio queste reti attive a lungo termine senza compromettere la normale funzione protettiva del dolore acuto. È proprio qui che entrano in gioco nuovi approcci terapeutici che cercano di modulare in modo specifico il CGIC o strutture simili per interrompere i processi di dolore cronico senza spegnere l’intero sistema del dolore.
Come il cervello mantiene il dolore
I ricercatori hanno scoperto che il CGIC invia segnali alla corteccia somatosensoriale, che elabora il tatto e il dolore e dà loro un significato cosciente. Quest’area è a sua volta collegata al midollo spinale e influenza la trasmissione dei segnali di dolore. Si crea così un circuito di feedback che mantiene attivamente la trasmissione del dolore, invece di interromperla nuovamente dopo una lesione.
“Abbiamo scoperto che l’attivazione di questa via di segnalazione stimola la parte del midollo spinale che trasmette il tatto e il dolore al cervello, il che significa che il tatto è ora percepito anche come dolore”, spiega Jayson Ball. Questo principio spiega anche l’allodinia, in cui stimoli innocui hanno un effetto doloroso perché il sistema nervoso è diventato ipersensibile.
Se questa via di segnalazione viene bloccata poco dopo una lesione, il dolore scompare normalmente dopo la guarigione. Negli esperimenti è stato possibile porre fine anche al dolore cronico disattivando il circuito. “La nostra ricerca fornisce una chiara prova che alcune vie di segnalazione nel cervello possono essere prese di mira per modulare il dolore”, ha dichiarato Ball.
Verso nuovi metodi di trattamento del dolore cronico
I ricercatori non sanno ancora quali siano le cause che spingono il CGIC a inviare segnali di dolore persistenti e sono necessari ulteriori studi prima di poter trasferire queste scoperte all’uomo. In particolare, ci si chiede perché alcuni gruppi di cellule neuronali rimangano permanentemente attivi dopo una lesione o una malattia originaria, mantenendo così un segnale di dolore cronico anche se la causa scatenante è guarita da tempo. Questa mancanza di “spegnimento” indica che nel cervello possono svilupparsi meccanismi stabili di disregolazione, che in una certa misura rendono il dolore indipendente.
Tuttavia, questo lavoro indica nuove opzioni terapeutiche. Ball immagina un futuro in cui i medici utilizzino iniezioni o infusioni mirate per influenzare specifiche cellule cerebrali senza gli effetti collaterali di vasta portata e il potenziale di dipendenza associati agli oppioidi. A differenza degli antidolorifici classici, che attenuano l’intero sistema nervoso in modo non specifico, questi approcci potrebbero modulare in modo molto mirato le singole reti neuronali responsabili del mantenimento dei segnali di dolore cronico. Ciò potrebbe potenzialmente consentire di regolare il dolore direttamente alla sua origine senza compromettere gravemente altre importanti funzioni cerebrali.
L’esperto sottolinea inoltre che le interfacce cervello-macchina, impiantate o indossate esternamente, potrebbero contribuire al trattamento del dolore cronico grave. In futuro, queste tecnologie potrebbero non solo misurare l’attività cerebrale, ma anche alterarla in modo specifico e quindi “ricalibrare” le reti del dolore disturbate. “Ora che disponiamo di strumenti per manipolare il cervello – non solo a livello di una regione generale, ma anche a livello di specifici gruppi di cellule – la ricerca di nuovi trattamenti procede molto più rapidamente”, ha dichiarato. Nel complesso, questo sviluppo indica un cambiamento fondamentale nella terapia del dolore: si passa da farmaci ad azione ampia a forme di trattamento altamente precise, basate sulle cellule e possibilmente supportate dalla tecnologia.