L’artrite reumatoide non colpisce tutte le articolazioni allo stesso modo. Alcune articolazioni sono colpite con particolare frequenza, mentre altre, nonostante la stessa malattia autoimmune, ne rimangono in gran parte risparmiate. Il motivo di questa differenza è oggetto di ricerca da molti anni. Un nuovo studio condotto dai ricercatori del Kennedy Institute fornisce ora un possibile indizio: la diversa suscettibilità di determinate articolazioni potrebbe avere origine già durante lo sviluppo nel grembo materno. Lo studio, pubblicato su *Nature Immunology* con il titolo «The embryonic origins of site-specific arthritis», suggerisce che non sia solo il sistema immunitario a determinare dove si sviluppi l’artrite reumatoide. Anche le caratteristiche del tessuto articolare interessato potrebbero svolgere un ruolo importante.
Alcune articolazioni sono diverse fin dall’inizio
Nell’artrite reumatoide, il sistema immunitario si rivolge contro la membrana sinoviale, che riveste l’articolazione dall’interno. Ciò può causare dolore, gonfiore e limitazioni dei movimenti. Con il progredire della malattia, possono essere danneggiati la cartilagine, le ossa e le strutture circostanti. Ma perché la malattia colpisce alcune articolazioni con particolare frequenza? Per approfondire questa questione, gli scienziati hanno confrontato due tipi di articolazioni delle dita: le articolazioni interfalangee prossimali (PIP), spesso colpite dall’artrite reumatoide, e le articolazioni interfalangee distali (DIP), che in genere sono meno soggette alla malattia.
Hanno così scoperto evidenti differenze biologiche. Le articolazioni PIP presentavano, tra l’altro, una maggiore quantità di tessuto sinoviale e un numero più elevato di determinati fibroblasti, denominati fibroblasti PI16-positivi. Particolarmente interessante: queste differenze erano già riconoscibili prima della nascita. Ciò potrebbe significare che la successiva vulnerabilità di un’articolazione non insorge solo quando ha inizio una reazione autoimmune. Al contrario, le basi potrebbero essere gettate già durante lo sviluppo.
Il tessuto stesso potrebbe svolgere un ruolo importante
«Il motivo per cui l’artrite reumatoide colpisca in modo preferenziale determinate articolazioni potrebbe non essere spiegabile esclusivamente con una reazione errata del sistema immunitario. I nuovi risultati della ricerca indicano che anche le caratteristiche del tessuto articolare potrebbero svolgere un ruolo importante. A questo proposito, sembra che sia determinante quali tipi di cellule siano presenti in un’articolazione, come siano disposte e come reagiscano ai segnali infiammatori. Le differenze che si manifestano già durante lo sviluppo potrebbero quindi influenzare la facilità con cui un’infiammazione si diffonde in seguito in una determinata articolazione e vi si stabilisce in modo permanente.
Di conseguenza, l’articolazione stessa diventa sempre più al centro della ricerca. Gli scienziati vogliono comprendere meglio come si formano i diversi tipi di cellule e le strutture tissutali e perché alcune articolazioni diventino così più soggette all’artrite reumatoide rispetto ad altre.
I ricercatori stanno realizzando una mappa dettagliata dello sviluppo articolare
Per le loro ricerche, gli scienziati hanno combinato diversi metodi moderni, tra cui il sequenziamento di singole cellule, l’analisi computerizzata delle immagini e radiografie tridimensionali ad alta risoluzione. In questo modo sono riusciti a studiare lo sviluppo delle articolazioni delle dita umane a livello cellulare e tissutale.
Nelle prime fasi di sviluppo, le articolazioni erano costituite principalmente da cellule che formano la struttura. Tra queste figuravano, tra l’altro, i fibroblasti e le cellule coinvolte nella formazione della cartilagine. Le cellule immunitarie, invece, hanno svolto un ruolo decisamente minore in queste prime fasi di sviluppo. I ricercatori hanno poi esaminato quali segnali siano responsabili della differenziazione delle cellule originarie in diversi tipi cellulari specializzati.
Di particolare interesse sono stati i fibroblasti, che in seguito formano il rivestimento sinoviale dell’articolazione. In condizioni normali, queste cellule svolgono importanti funzioni protettive. Contribuiscono, tra l’altro, a lubrificare l’articolazione e a consentire un movimento con il minor attrito possibile. Nell’artrite reumatoide, tuttavia, i fibroblasti sinoviali possono subire alterazioni e contribuire al mantenimento dell’infiammazione. Lo studio suggerisce che il rivestimento sinoviale possa originarsi da diverse fonti cellulari durante lo sviluppo. In questo processo svolgono un ruolo sia le cellule cartilaginee sia i fibroblasti provenienti dal tessuto articolare circostante.
Anche le condizioni locali nel tessuto sembrano influenzare questo processo di sviluppo. Tra queste figurano, ad esempio, le aree con un contenuto di ossigeno particolarmente basso. Queste scoperte potrebbero aiutare in futuro a comprendere come i fibroblasti sinoviali sviluppino le loro diverse proprietà e perché alcuni di essi subiscano alterazioni patologiche in caso di artrite.
I fibroblasti PI16+ sono più frequenti nelle articolazioni a rischio
Un risultato particolarmente interessante ha riguardato i cosiddetti fibroblasti PI16+. Queste cellule specializzate del tessuto connettivo erano presenti nelle articolazioni PIP con una frequenza significativamente maggiore rispetto alle articolazioni DIP, meno soggette a patologie. Colpiva inoltre la loro esatta localizzazione: si concentravano soprattutto in prossimità dei vasi sanguigni e nelle aree in cui tendini e legamenti si inseriscono nel tessuto circostante.
Anche il loro comportamento si differenzia da quello degli altri fibroblasti. Quando esposti a segnali infiammatori, i fibroblasti PI16+ reagiscono in modo particolare. I ricercatori hanno osservato cambiamenti nelle vie di segnalazione biologiche coinvolte, tra l’altro, nella regolazione delle reazioni immunitarie e nell’organizzazione dei tessuti.
Queste caratteristiche potrebbero contribuire a far sì che le infiammazioni si sviluppino più facilmente in determinate articolazioni o persistano più a lungo. I risultati forniscono quindi un’ulteriore indicazione del fatto che la composizione locale del tessuto articolare potrebbe svolgere un ruolo importante nella predisposizione delle articolazioni all’artrite reumatoide.
Anche la struttura dell’articolazione sembra fare la differenza
Le differenze tra le articolazioni non riguardavano solo i singoli tipi di cellule, ma anche la loro disposizione spaziale. Avvalendosi di tecniche di imaging 3D ad alta risoluzione, i ricercatori hanno esaminato la struttura delle articolazioni e hanno riscontrato che le articolazioni PIP presentavano una maggiore quantità di tessuto sinoviale. Inoltre, questo tessuto era organizzato in modo diverso rispetto alle articolazioni DIP meno soggette all’artrite reumatoide. Queste differenze potrebbero svolgere un ruolo importante nel modo in cui un’articolazione reagisce ai segnali infiammatori. La membrana sinoviale è a stretto contatto con i vasi sanguigni e con diverse cellule del tessuto connettivo e può quindi essere coinvolta in modo significativo nell’insorgenza e nel mantenimento delle infiammazioni.
I ricercatori hanno individuato un numero particolarmente elevato di fibroblasti PI16-positivi in prossimità dei vasi sanguigni e nei punti di transizione tra tendini, legamenti e tessuto articolare. Anche condizioni locali come l’apporto di ossigeno potrebbero influenzare, durante lo sviluppo, le caratteristiche che queste cellule assumeranno in seguito. Ne emerge così un quadro più completo: non solo il sistema immunitario, ma anche la composizione cellulare e la struttura della singola articolazione potrebbero determinare la sua predisposizione all’infiammazione in età avanzata. I ricercatori
Nuove prospettive per la ricerca sull’artrite
A lungo termine, questi risultati potrebbero ampliare la comprensione dell’artrite reumatoide. Oltre al sistema immunitario, l’attenzione si sta concentrando sempre più anche sull’articolazione stessa. I tipi di cellule e le strutture tissutali che si formano già durante lo sviluppo potrebbero contribuire a determinare il modo in cui un’articolazione reagirà ai processi infiammatori decenni più tardi. Queste scoperte potrebbero rivelarsi interessanti anche per il trattamento futuro. Se determinate caratteristiche del tessuto articolare favoriscono l’insorgenza o il mantenimento di un’infiammazione, sarebbe forse possibile influenzarle in modo mirato. In particolare, il ruolo dei fibroblasti sinoviali potrebbe essere significativo in questo contesto.
Una migliore comprensione di queste cellule potrebbe aiutare a sviluppare nuove strategie che non solo sopprimano la risposta immunitaria, ma modifichino in modo mirato i processi nell’articolazione colpita. A lungo termine, sarebbe ipotizzabile rafforzare le funzioni protettive naturali del tessuto articolare, ostacolando così la diffusione dell’infiammazione. Lo studio solleva nuove domande anche per la ricerca. Se determinate caratteristiche di un’articolazione sono già determinate prima della nascita, ci si chiede, ad esempio, se differenze simili si possano riscontrare anche in altre articolazioni del corpo. Allo stesso modo, non è ancora chiaro quali altri fattori, nel corso della vita, contribuiscano a trasformare effettivamente una caratteristica tissutale congenita in un’infiammazione cronica.
Non è quindi ancora del tutto chiaro quale influenza diretta abbiano effettivamente le differenze che si formano già prima della nascita sullo sviluppo dell’artrite reumatoide. Lo studio fornisce tuttavia un nuovo importante approccio per comprendere meglio uno dei grandi enigmi della malattia: perché alcune articolazioni sono particolarmente vulnerabili, mentre altre ne rimangono in gran parte indenni? Le nuove scoperte dimostrano quindi soprattutto una cosa: l’artrite reumatoide potrebbe non essere esclusivamente una malattia del sistema immunitario. Anche lo sviluppo individuale e la struttura di un’articolazione potrebbero influire sul fatto che la malattia si manifesti in un determinato momento della vita.