Gli scienziati potrebbero aver scoperto un interruttore biologico nascosto che contribuisce a determinare la velocità del processo di invecchiamento dell’organismo. Uno studio pubblicato su PLOS Biology suggerisce che la diminuzione dei livelli di una specifica proteina nel cervello, chiamata menina, può innescare infiammazioni, perdita di memoria e altri cambiamenti legati all’età in tutto il corpo. Negli esperimenti condotti sui topi, il ripristino dei livelli della proteina ha invertito diversi segni di invecchiamento, mentre un semplice integratore di aminoacidi ha migliorato le funzioni cognitive. I risultati supportano la crescente consapevolezza che l’invecchiamento può essere fortemente influenzato dall’ipotalamo, una piccola ma potente regione del cervello che regola il metabolismo, gli ormoni, la temperatura corporea, il sonno e le risposte allo stress. I ricercatori considerano sempre più l’ipotalamo come un centro di controllo centrale del processo di invecchiamento stesso.
Una proteina cerebrale la cui concentrazione diminuisce con l’aumentare dell’età
Lo studio condotto da Lige Leng e colleghi dell’Università di Xiamen si è concentrato sulla proteina menina, che sembra svolgere un’importante funzione protettiva nel cervello. Studi precedenti avevano già dimostrato che la menina è coinvolta nella regolazione dei processi infiammatori e può sopprimere le reazioni neuroinfiammatorie. Poiché l’infiammazione cronica è sempre più riconosciuta come un fattore chiave dell’invecchiamento biologico, i ricercatori volevano scoprire se la perdita di menina potesse contribuire direttamente ai cambiamenti legati all’età.
Gli esperimenti hanno dimostrato che i livelli di menina nell’ipotalamo diminuivano significativamente con l’invecchiamento dei topi. Particolarmente colpiti sono stati i neuroni dell’ipotalamo ventromediale (VMH), una regione cerebrale che svolge un ruolo importante nel metabolismo, nell’equilibrio energetico e nella regolazione ormonale. Quest’area, in particolare, è stata oggetto di un’intensa attività di ricerca per diversi anni perché sembra essere strettamente legata ai processi di invecchiamento sistemico. È interessante notare che i ricercatori hanno osservato il declino quasi esclusivamente nelle cellule nervose, mentre le cellule di supporto vicine, come gli astrociti o la microglia, hanno mostrato livelli di menina sostanzialmente stabili. Ciò suggerisce che le reti neuronali stesse potrebbero essere particolarmente sensibili ai cambiamenti della proteina legati all’età.
Per studiare più in dettaglio le conseguenze di questa perdita, gli scienziati hanno sviluppato topi in cui l’attività della menina poteva essere ridotta in modo specifico. Anche in animali relativamente giovani, questo ha portato a cambiamenti che normalmente si verificano solo in età avanzata. I topi hanno sviluppato un aumento delle reazioni infiammatorie nel cervello, la loro pelle è diventata più sottile, la loro massa ossea è diminuita e hanno mostrato problemi di equilibrio e coordinazione. Inoltre, la memoria e la capacità di apprendimento si sono deteriorate in modo significativo e gli animali hanno avuto una durata di vita complessivamente più breve.
I risultati suggeriscono che la menina potrebbe essere una sorta di fattore protettivo “anti-invecchiamento” nel cervello. Secondo i ricercatori, la proteina potrebbe contribuire a controllare i processi infiammatori e a mantenere importanti funzioni neuronali. Se i livelli di menina diminuiscono con l’età, diversi sistemi biologici potrebbero squilibrarsi contemporaneamente, tra cui il metabolismo, la regolazione ormonale, la funzione cerebrale e il rinnovamento dei tessuti. È proprio questa combinazione di cambiamenti neurologici e fisici che rende lo studio particolarmente interessante per la ricerca sull’invecchiamento.
Il legame con la D-serina
Una delle scoperte più interessanti dello studio riguarda l’aminoacido D-serina, che svolge un ruolo importante nella trasmissione dei segnali tra le cellule nervose del cervello. La D-serina agisce come un cosiddetto co-agonista di alcuni recettori NMDA – recettori speciali che sono fondamentali per l’apprendimento, la formazione della memoria e la plasticità sinaptica. La plasticità sinaptica è la capacità del cervello di adattare e rafforzare le connessioni neuronali. Proprio questo meccanismo è considerato alla base della capacità delle persone di immagazzinare nuove informazioni, formare ricordi e adattarsi a nuove situazioni.
I ricercatori hanno osservato che, con la diminuzione dei livelli di menina nell’ipotalamo, anche la produzione di D-serina è diminuita in modo significativo. Ciò è stato apparentemente causato da una riduzione dell’attività di un enzima necessario per la produzione di D-serina. Questo enzima sembra essere regolato direttamente o indirettamente dalla menina. In parole povere, la menina potrebbe quindi agire come un regolatore biologico che assicura che le cellule nervose possano produrre una quantità sufficiente di D-serina. Se questo meccanismo protettivo viene meno con l’avanzare dell’età, anche la comunicazione tra le cellule nervose potrebbe essere compromessa.
Ciò è particolarmente rilevante perché studi precedenti hanno già dimostrato che bassi livelli di D-serina possono essere associati alla perdita di memoria legata all’età, a una ridotta capacità di apprendimento e a una minore adattabilità del cervello. Con l’avanzare dell’età, molte cellule nervose diventano meno efficienti nella trasmissione dei segnali. Questo riduce anche la capacità di mantenere stabili le reti neuronali. I nuovi risultati suggeriscono che il declino della menina può accelerare questo processo riducendo la disponibilità di D-serina. Inoltre, questo legame potrebbe spiegare perché i processi neuroinfiammatori in età avanzata sono spesso associati al deterioramento cognitivo. Se la menina normalmente sopprime l’infiammazione nel cervello, la sua perdita potrebbe esacerbare contemporaneamente due problemi: l’aumento dell’infiammazione e l’indebolimento della comunicazione neuronale dovuto alla diminuzione della D-serina. Questa combinazione potrebbe contribuire al deterioramento a lungo termine della memoria, della concentrazione e della capacità di apprendimento.
I ricercatori hanno trovato particolarmente interessante il fatto che la D-serina non solo è prodotta dall’organismo stesso, ma può anche essere assorbita attraverso la dieta. L’aminoacido si trova, tra l’altro, nei semi di soia, nelle uova, nel pesce e nelle noci e viene studiato anche come integratore alimentare. Negli esperimenti sugli animali, l’integrazione con la D-serina ha portato a un parziale miglioramento delle funzioni cognitive, il che suggerisce che alcuni cambiamenti cerebrali legati all’età possono essere almeno parzialmente reversibili. Tuttavia, gli scienziati sottolineano che i risultati ottenuti finora si basano principalmente su studi sui topi. Se la D-serina possa avere simili effetti anti-invecchiamento sulla memoria e sulle funzioni cerebrali nell’uomo deve ancora essere indagato in studi clinici più ampi. Tuttavia, il lavoro fornisce un’importante indicazione del fatto che i processi di invecchiamento cerebrale potrebbero essere più strettamente legati ad alcune vie metaboliche e di segnalazione di quanto precedentemente ipotizzato.
Inversione dei segni dell’invecchiamento nei topi
I ricercatori hanno quindi esaminato se i cambiamenti legati all’età potessero essere almeno parzialmente invertiti ripristinando i livelli di menina. A tal fine, hanno introdotto il gene della menina direttamente nell’ipotalamo di topi anziani, biologicamente equivalenti all’età umana avanzata di circa 20 mesi. Circa 30 giorni dopo il trattamento, gli animali hanno mostrato miglioramenti significativi in diverse aree. Hanno ottenuto risultati migliori nei test di apprendimento e memoria, si sono mossi con maggiore sicurezza e hanno mostrato meno disturbi dell’equilibrio. Allo stesso tempo, sono migliorate anche le caratteristiche fisiche dell’età, come lo spessore della pelle e la densità ossea.
Gli effetti positivi sono stati associati a un aumento dei livelli di D-serina nell’ippocampo. L’ippocampo svolge un ruolo centrale nell’ apprendimento e nella formazione della memoria ed è particolarmente suscettibile al declino legato all’età. I ricercatori sospettano quindi che la menina influisca positivamente sulla comunicazione tra le cellule nervose e sulla plasticità sinaptica attraverso la D-serina. Il team ha anche testato se l’integrazione diretta di D-serina potesse ottenere effetti simili. Dopo tre settimane, i topi anziani hanno effettivamente mostrato migliori prestazioni cognitive e hanno ottenuto risultati significativamente migliori nei compiti di memoria. Tuttavia, i segni fisici dell’invecchiamento, come la pelle più sottile o la minore massa ossea, sono rimasti sostanzialmente invariati.
Questa differenza indica che la menina probabilmente regola il processo di invecchiamento attraverso diverse vie di segnalazione biologica interconnesse. Mentre la D-serina sembra influenzare principalmente le funzioni cerebrali e le prestazioni della memoria, altri meccanismi controllati dalla menina potrebbero essere responsabili dei miglioramenti della pelle, delle ossa e dell’invecchiamento fisico in generale.
Perché l’ipotalamo sta diventando il fulcro della ricerca sull’invecchiamento
Negli ultimi anni l’interesse per l’ipotalamo è cresciuto notevolmente nella ricerca sull’invecchiamento, perché gli scienziati considerano sempre più questa piccola regione cerebrale come un possibile centro di controllo dell’invecchiamento biologico. Sebbene l’ipotalamo costituisca solo una piccolissima parte del cervello, controlla numerosi processi vitali come il metabolismo, la temperatura corporea, il sonno, la fame, le reazioni allo stress e il rilascio di ormoni. Sono proprio questi sistemi a cambiare in modo significativo con l’avanzare dell’età, motivo per cui i ricercatori sospettano che l’ipotalamo possa svolgere un ruolo centrale nel coordinare i cambiamenti legati all’età in tutto il corpo.
Diversi studi indicano che i processi infiammatori nell’ipotalamo sono strettamente legati all’invecchiamento e alle malattie neurodegenerative. Con l’avanzare dell’età, alcune vie immunitarie e di segnalazione si modificano e possono promuovere un’infiammazione cronica di basso grado. Questi cosiddetti processi neuroinfiammatori sono associati alla perdita di memoria, a disturbi metabolici e a una maggiore predisposizione a malattie come il morbo di Alzheimer.
I cambiamenti epigenetici sono di particolare interesse. Si tratta di cambiamenti nell’attività dei geni senza che la sequenza del DNA venga alterata. Un ruolo importante è svolto dalla metilazione del DNA, un meccanismo biologico che influenza i geni attivi o inattivi. Studi recenti dimostrano che l’ipotalamo sviluppa cambiamenti caratteristici in questi schemi epigenetici con l’età. I ricercatori sospettano che ciò possa influenzare i processi di invecchiamento centrale nel cervello e nel resto del corpo.
Uno studio pubblicato su Nature Communications nel 2024, ad esempio, ha dimostrato che i cambiamenti legati all’età nell’ipotalamo potrebbero essere collegati alle vie di segnalazione che coinvolgono ormoni come l’ossitocina e l’ormone di rilascio delle gonadotropine. L’ossitocina non è nota solo per il legame sociale, ma influenza anche le risposte allo stress, l’infiammazione e forse i processi rigenerativi nel cervello. L’ormone di rilascio delle gonadotropine, a sua volta, svolge un ruolo centrale nel controllo ormonale dell’organismo e in studi precedenti è stato collegato ai processi di invecchiamento e alle funzioni cognitive.
Il nuovo studio di Menin si inserisce in questa crescente linea di ricerca. Sostiene l’idea che l’invecchiamento non sia esclusivamente il risultato di danni cellulari casuali o di processi di usura generale. Al contrario, il cervello potrebbe controllare attivamente alcuni aspetti dell’invecchiamento regolando l’infiammazione, i processi metabolici e le vie di segnalazione ormonale. L’ipotalamo agirebbe come un centro di controllo biologico che influenza la rapidità o la lentezza dell’invecchiamento di vari sistemi di organi. Se queste correlazioni saranno confermate anche negli esseri umani, a lungo termine potrebbero aprirsi approcci completamente nuovi per la medicina geriatrica. Invece di trattare solo i singoli sintomi delle malattie legate all’età, le terapie future potrebbero cercare di influenzare in modo specifico i meccanismi di controllo centrale del cervello per rallentare il processo di invecchiamento biologico stesso o ritardare alcuni cambiamenti legati all’età.
La D-serina potrebbe essere utile anche nell’uomo?
Nonostante l’entusiasmo per i risultati, la ricerca è ancora in fase iniziale ed è stata condotta sui topi piuttosto che sugli esseri umani. I ricercatori non sanno ancora se l’aumento dei livelli di menina o l’assunzione di integratori di D-serina possano rallentare l’invecchiamento negli esseri umani o migliorare le capacità cognitive. I ricercatori avvertono inoltre che alterare le potenti vie di segnalazione del cervello potrebbe avere conseguenze indesiderate. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire perché la menina diminuisce con l’età, quanto a lungo potrebbero durare gli effetti benefici e se l’integrazione di D-serina potrebbe causare effetti collaterali nel tempo. Tuttavia, lo studio offre una visione affascinante di come l’invecchiamento possa un giorno essere affrontato in modo più efficace.
Leng ha dichiarato: “Ipotizziamo che il declino legato all’età dell’espressione della menina nell’ipotalamo possa essere uno dei fattori trainanti dell’invecchiamento e che la menina possa essere la proteina chiave che collega i fattori genetici, infiammatori e metabolici dell’invecchiamento. La D-serina è un agente terapeutico potenzialmente promettente contro il declino cognitivo. La segnalazione della menina nell’ipotalamo ventromediale (VMH) è stata ridotta nei topi invecchiati, contribuendo ai fenotipi di invecchiamento sistemico e ai deficit cognitivi. Gli effetti della menina sull’invecchiamento sono mediati da cambiamenti neuroinfiammatori e di segnalazione nelle vie metaboliche, accompagnati dalla carenza di serina nel VMH, mentre il ripristino della menina nel VMH ha invertito i fenotipi legati all’età.”