Ricercatori guidati dalla Penn State University hanno trasformato un fungo mortale in un efficace agente antitumorale. Dopo aver isolato una nuova classe di molecole dall’Aspergillus flavus, un fungo tossico del grano collegato a morti in scavi di tombe antiche, i ricercatori hanno modificato le sostanze chimiche e le hanno testate su cellule leucemiche. Il risultato? Un promettente agente antitumorale che può competere con i farmaci approvati dalla FDA e aprire nuove strade per la scoperta di altri farmaci fungini.
A. flavus come fonte inaspettata di una nuova promettente terapia antitumorale
“I funghi ci hanno dato la penicillina”, dice Sherry Gao, Professore Associato Presidenziale Penn Compact di Ingegneria Chimica e Biomolecolare (CBE) e Bioingegneria (BE) e autore principale di un nuovo studio su Nature Chemical Biology sui risultati ottenuti. “Questi risultati dimostrano che molti altri farmaci possono essere scoperti da prodotti naturali”.
L‘Aspergillus flavus, che prende il nome dalle sue spore gialle, è stato a lungo un colpevole microbico. Dopo che gli archeologi aprirono la tomba del re Tutankhamon negli anni ’20, si verificarono numerosi decessi prematuri tra gli addetti agli scavi, alimentando le voci che il faraone fosse maledetto. Decenni dopo, i medici ipotizzarono che le spore fungine rimaste dormienti per migliaia di anni potessero aver giocato un ruolo importante. Negli anni ’70, una dozzina di scienziati entrarono nella tomba di Casimiro IV in Polonia. Dieci di loro morirono nel giro di poche settimane. Le indagini successive rivelarono che la tomba conteneva A. flavus, le cui tossine possono causare infezioni polmonari, soprattutto nelle persone con un sistema immunitario indebolito. Oggi, lo stesso fungo è la fonte inaspettata di una nuova promettente terapia contro il cancro.
Un approccio innovativo
La terapia in questione è una classe di peptidi sintetizzati e modificati a livello ribosomiale, noti come RiPP, che si pronunciano come lo “strappo” di un pezzo di stoffa. Il nome si riferisce al modo in cui il composto viene prodotto – dal ribosoma, una minuscola struttura cellulare che produce le proteine – e al fatto che viene successivamente modificato, in questo caso per aumentare le sue proprietà antitumorali.
“Purificare queste sostanze chimiche è difficile”, spiega Qiuyue Nie, ricercatore post-dottorato presso il CBE e primo autore dello studio. Mentre migliaia di RiPP sono stati identificati nei batteri, solo pochi sono stati trovati nei funghi. Ciò è dovuto in parte al fatto che i ricercatori precedenti avevano erroneamente identificato i RiPP fungini come peptidi non-ribosomiali e sapevano poco su come i funghi producono queste molecole. Secondo i ricercatori, la sintesi di questi composti è complicata. Per trovare un maggior numero di RiPP nei funghi, hanno prima esaminato una dozzina di ceppi di Aspergillus, che secondo precedenti ricerche avrebbero potuto contenere un maggior numero di queste sostanze chimiche. Confrontando le sostanze chimiche prodotte da questi ceppi con i blocchi di RiPP noti, hanno identificato A. flavus come un candidato promettente per ulteriori indagini.
Le analisi genetiche hanno indicato una proteina specifica di A. flavus come fonte di RiPP fungine. Quando i ricercatori hanno spento i geni che producono questa proteina, sono scomparsi anche i marcatori chimici che indicavano la presenza di RiPP. Questo nuovo approccio – che combina informazioni metaboliche e genetiche – non solo ha identificato la fonte delle RiPP fungine in A. flavus, ma potrebbe essere utilizzato anche per trovare altre RiPP fungine in futuro.
Forte effetto sulla leucemia
Dopo aver purificato quattro diversi RiPP, gli scienziati si sono resi conto che le molecole hanno una struttura unica di anelli intrecciati. Hanno dato a queste molecole, non ancora descritte, il nome del fungo in cui sono state trovate: Asperigimicine. Anche senza modifiche, le asperigimicine hanno mostrato un potenziale medico in combinazione con cellule tumorali umane: due delle quattro varianti hanno avuto un forte effetto contro le cellule leucemiche.
Un’altra variante, a cui i ricercatori hanno aggiunto un lipide (molecola grassa) contenuto anche nella pappa reale di cui si nutrono le api durante la fase di sviluppo, ha mostrato un effetto pari a quello della citarabina e della daunorubicina, due farmaci approvati dalla FDA e utilizzati da decenni per il trattamento della leucemia.
Strumento per lo sviluppo di farmaci
Per capire perché i lipidi aumentano l’efficacia delle asperigimicine, i ricercatori hanno attivato e disattivato selettivamente alcuni geni nelle cellule leucemiche. Un gene, SLC46A3, si è rivelato fondamentale per consentire alle asperigimicine di penetrare nelle cellule leucemiche in quantità sufficiente. Questo gene aiuta a espellere le sostanze dai lisosomi, le piccole vescicole che raccolgono le sostanze estranee che entrano nelle cellule umane.
Come le asperigimicine, queste sostanze chimiche hanno proprietà medicinali – quasi due dozzine di peptidi ciclici sono stati approvati dal 2000 per il trattamento di malattie diverse come il cancro e il lupus – ma molte di esse devono essere modificate per entrare nelle cellule in quantità sufficiente. “Ora che sappiamo che i lipidi possono influenzare il trasporto di sostanze chimiche nelle cellule attraverso questo gene, abbiamo un altro strumento per lo sviluppo di farmaci”, spiega Nie.
Un giorno, forse, si potranno fare esperimenti clinici sull’uomo
Attraverso ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le asperigimicine probabilmente interferiscono con il processo di divisione cellulare. È sorprendente notare che i composti hanno avuto un effetto minimo o nullo sulle cellule del cancro al seno, al fegato o ai polmoni – o su una serie di batteri e funghi – il che, secondo gli esperti, suggerisce che gli effetti dirompenti delle asperigimicine sono specifici per alcuni tipi di cellule, il che è fondamentale per i farmaci futuri.
Oltre a dimostrare il potenziale medicinale delle asperigimicine, i ricercatori hanno identificato gruppi di geni simili in altri funghi, suggerendo che nei funghi potrebbero essere scoperti altri RiPPS. Il prossimo passo è testare le asperigimicine in modelli animali, nella speranza di passare un giorno alla sperimentazione clinica sull’uomo.