La degenerazione dei fotorecettori è una delle principali cause di gravi disabilità visive e cecità. Tra queste figurano, tra l’altro, la degenerazione maculare senile (AMD) e la retinite pigmentosa (RP). Si stima che in tutto il mondo circa 200 milioni di persone siano affette da queste patologie. In questi casi, i fotorecettori della retina, sensibili alla luce, vengono gradualmente danneggiati e finiscono per morire. Tuttavia, gran parte dei circuiti neuronali situati più in profondità nella retina può rimanere intatta e funzionante. Il problema è che, in assenza di fotorecettori, queste cellule sopravvissute non ricevono più i segnali luminosi necessari per trasmettere le informazioni visive al cervello.
Questi circuiti retinici rimanenti sono diventati un importante punto di partenza per gli scienziati che cercano di ripristinare la sensibilità alla luce. Tra gli approcci esistenti figurano la terapia genica, adatta solo a una piccola parte dei pazienti con determinate mutazioni, e le protesi retiniche elettroniche, che possono essere invasive e costose e richiedono un addestramento approfondito. Anche l’optogenetica e i farmaci fotosensibili sono ormai entrati nella fase di sperimentazione clinica. I farmaci fotosensibili hanno fornito risultati promettenti in termini di sicurezza, ma il ripristino di una visione di alta qualità in condizioni di luce normale rimane difficile.
I farmaci attivabili dalla luce offrono un nuovo approccio
Un consorzio di ricerca guidato dall’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) ha ora sviluppato una nuova classe di principi attivi a basso peso molecolare attivabili dalla luce, progettati per ripristinare importanti funzioni visive in modelli animali di cecità. I risultati sono stati pubblicati sul Journal of the American Chemical Society (JACS).
I composti sono progettati per assumere parte dei compiti che normalmente vengono svolti dai fotorecettori. Possono essere somministrati – analogamente ad altri farmaci oftalmici – tramite iniezione nell’occhio o persino sotto forma di collirio. Nessuno dei due metodi richiede una modifica genetica o un dispositivo impiantabile. I composti hanno inoltre dimostrato profili di sicurezza promettenti, il che li rende potenziali candidati per future terapie volte al recupero della vista.
«Queste molecole non curano la cecità, poiché non agiscono sulla causa della degenerazione dei fotorecettori. Tuttavia, sono straordinariamente efficaci nel ripristinare la vista e lo fanno con un approccio molto semplice e potenzialmente a misura di paziente», ha spiegato Pau Gorostiza, professore di ricerca ICREA presso l’IBEC, responsabile del gruppo «Nanoprobes and Nanoswitches», membro del CIBER-BBN e co-autore dello studio. «Il nostro obiettivo era ripristinare la vista utilizzando un meccanismo molecolare che si avvicinasse il più possibile al funzionamento di una retina sana», ha affermato Rosalba Sortino, ex dottoranda all’Università di Barcellona, attualmente ricercatrice post-dottorato nel gruppo di Gorostiza presso l’IBEC e coautrice dello studio. «Anziché bypassare l’elaborazione nella retina, volevamo riattivarla esattamente allo stesso livello del circuito retinico in cui si trovavano le cellule fotorecettrici perdute». I risultati si basano su oltre dieci anni di ricerca.
Ripristino della funzione visiva in animali ciechi
La tecnica si basa sulla fotofarmacologia, un approccio che consente di controllare in modo reversibile l’effetto di un principio attivo tramite la luce. I ricercatori modificano la struttura chimica di un principio attivo incorporandovi un interruttore molecolare fotosensibile. Quando esposto alla luce, l’interruttore altera l’effetto del principio attivo. Grazie a questa strategia, il team ha sviluppato una famiglia di composti noti come «Prosthe6». Queste molecole agiscono sui neuroni bipolari «ON» e hanno ripristinato i movimenti oculari saccadici (riflesso optocinetico) nelle larve di pesce zebra rese cieche – un modello comunemente utilizzato per lo studio dell’acuità visiva.
I ricercatori hanno inoltre scoperto che il trattamento è stato in grado di ripristinare il comportamento innato di evitamento della luce in modelli murini di degenerazione maculare senile e di retinite pigmentosa. I topi sani preferiscono istintivamente gli ambienti più bui ed evitano gli spazi molto illuminati. Questo comportamento dipende interamente dal corretto funzionamento del sistema visivo. I topi ciechi perdono questa preferenza, poiché non sono in grado di percepire la differenza tra luce e buio.
Tuttavia, dopo la somministrazione di “prosthe6”, i topi ciechi hanno ricominciato a preferire spontaneamente le aree buie. Questo comportamento indicava che erano in grado di percepire la luce e di utilizzare le informazioni visive per controllare il proprio comportamento. Non è stato necessario alcun addestramento. L’effetto si è manifestato anche in condizioni di illuminazione simili a quelle che si riscontrano in ambienti interni o all’aperto in una giornata nuvolosa. Ciò suggerisce che il trattamento abbia ripristinato la percezione funzionale della luce in misura tale da indurre un comportamento naturale guidato dalla vista. In particolare, due composti, Prosthe6-12 e Prosthe6-15, hanno fornito risultati particolarmente promettenti. I comportamenti visivi ripristinati si sono manifestati sia dopo un’iniezione nell’occhio sia dopo la somministrazione topica sotto forma di collirio.
Sostituzione della funzione dei fotorecettori perduti
Prosthe6 agisce in modo mirato sulle cellule bipolari ON, ovvero i neuroni retinici che normalmente ricevono informazioni dai fotorecettori – le cellule responsabili della percezione della luce. «In una vista sana, le cellule bipolari ON svolgono un ruolo chiave nel trasmettere informazioni sulla presenza di luce al resto del circuito visivo. Nelle malattie oculari degenerative, sebbene i fotorecettori vadano persi, gran parte di questi circuiti sottostanti rimane intatta, ma inattiva. Ciò apre un’importante opportunità terapeutica», ha spiegato de la Villa, uno dei responsabili dello studio.
Le connessioni mirano a una proteina (mGlu6) all’interno di questi circuiti retinici preservati. In questo modo, Prosthe6 può sostituire efficacemente parte della funzione che normalmente è svolta dai fotorecettori mancanti. Quando la luce colpisce l’occhio, le molecole cambiano forma. Questo cambiamento innesca nella retina processi di segnalazione simili al normale processo visivo. I ricercatori definiscono questi composti «protesi molecolari», poiché consentono alla retina di reagire nuovamente alla luce – senza dispositivi impiantati né modifiche genetiche.
Un’altra caratteristica importante è la loro capacità di funzionare in condizioni di illuminazione normale. A differenza di alcuni approcci optogenetici, non richiedono dispositivi che amplifichino o emettano luce speciale. Le molecole sono piccole e idrosolubili e reagiscono alla comune luce visibile o bianca, compresa la normale illuminazione interna e la luce diurna, senza che siano necessarie fonti luminose particolarmente intense o speciali.
Verso possibili trattamenti sull’uomo
I risultati vengono pubblicati in un momento in cui la fotofarmacologia sta compiendo sempre più il passaggio dalla ricerca di base all’applicazione clinica. Poco prima, per la prima volta, un principio attivo fotofarmacologico per il recupero della vista era stato studiato in uno studio clinico sull’uomo. Si trattava tuttavia di un altro principio attivo, mirato a una proteina diversa. La nuova tecnologia Prosthe6, invece, è ancora in fase di sviluppo preclinico.
La tecnologia è protetta da brevetto. I ricercatori stanno attualmente lavorando per approfondire lo studio della sicurezza e della formulazione dei principi attivi e per prolungare la durata della funzione visiva ripristinata. Solo ulteriori studi potranno dimostrare se i risultati ottenuti sui modelli animali siano trasferibili all’uomo e quale sia la forma di somministrazione più adatta a tal fine. Successivamente sarebbero necessari studi clinici per valutare l’efficacia, il dosaggio e i possibili effetti collaterali.
Secondo i ricercatori, trasformare tutto ciò in una terapia è un processo lungo e laborioso. Tuttavia, i risultati ottenuti finora dimostrano che i farmaci attivabili dalla luce potrebbero, in linea di principio, essere in grado di sostituire a livello molecolare la funzione dei fotorecettori persi. Se l’approccio dovesse rivelarsi sicuro ed efficace anche nell’uomo, a lungo termine potrebbe dar vita a una nuova opzione terapeutica non invasiva per le persone affette da degenerazione retinica avanzata. Particolarmente interessante sarebbe il fatto che il meccanismo d’azione non sia legato a una specifica mutazione genetica e che, pertanto, possa essere potenzialmente applicabile a diverse forme di patologie retiniche. Fino ad allora, tuttavia, Prosthe6 rimane un approccio sperimentale. Resta da dimostrare, attraverso ulteriori studi preclinici e infine studi clinici sui pazienti, se le protesi molecolari possano effettivamente portare a un miglioramento clinicamente rilevante della vista.