Il rischio di malattie gravi come il cancro, le malattie cardiache e la demenza aumenta con l’età. Per anni i ricercatori hanno studiato queste malattie singolarmente. Ora molti scienziati fanno un passo indietro e si pongono una domanda più ampia: rallentare il processo di invecchiamento potrebbe ridurre il rischio di più malattie contemporaneamente, piuttosto che trattare ogni singola malattia? Per rispondere a questa domanda, occorre innanzitutto capire cosa scatena i cambiamenti biologici che si verificano con l’età. Un nuovo studio pubblicato su Science offre una visione senza precedenti di questo processo.
Un conteggio completo delle cellule in 21 organi
I ricercatori della Rockefeller University hanno creato l’atlante più dettagliato mai realizzato su come l’invecchiamento influisce su migliaia di sottotipi di cellule in 21 tessuti di mammifero. Esaminando quasi 7 milioni di singole cellule di topi di tre diverse età, il team ha identificato quali cellule sono più vulnerabili nel tempo e quali fattori potrebbero determinarne il declino.
“Il nostro obiettivo era capire non solo cosa cambia con l’invecchiamento, ma anche perché”, ha dichiarato Junyue Cao, responsabile del Single Cell Genomics and Population Dynamics Laboratory. “Mappando i cambiamenti cellulari e molecolari, possiamo scoprire cosa guida il processo di invecchiamento. Questo apre la possibilità di interventi che mirano direttamente al processo di invecchiamento stesso”. Una delle scoperte più sorprendenti è che molti cambiamenti legati all’età si verificano in modo sincrono in più organi. I ricercatori hanno anche scoperto che quasi la metà di questi cambiamenti differiscono tra uomini e donne.
Cambiamenti cellulari precoci e coordinati
Per mappare l’invecchiamento su questa scala, il team di Cao, guidato dal dottorando Ziyu Lu, ha perfezionato un metodo noto come ATAC-Seq a singola cellula. Questo approccio esamina il modo in cui il DNA è impacchettato in ogni cellula, rivelando quali regioni del genoma sono accessibili e attive – un indicatore chiave della salute e della funzione di una cellula. I ricercatori hanno applicato questa tecnica a milioni di singole cellule prelevate da 21 organi di 32 topi di tre età: un mese (giovani adulti), cinque mesi (mezza età) e 21 mesi (animali più anziani). “È notevole che l’intero atlante sia stato creato da un solo dottorando”, ha dichiarato Cao. “La maggior parte dei grandi atlanti come questo richiede grandi consorzi con decine di laboratori, ma il nostro metodo è molto più efficiente di altri approcci”. In totale, il laboratorio ha identificato più di 1.800 sottotipi cellulari diversi, compresi molti gruppi rari che non erano mai stati descritti completamente. L’équipe ha poi seguito l’evoluzione del numero di queste cellule man mano che i topi passavano dalla giovane età adulta alla mezza età e poi alla vecchiaia.
Per decenni gli scienziati hanno creduto che l’invecchiamento cambiasse principalmente il modo in cui le cellule funzionano, ma non il numero dei singoli tipi di cellule. Questa nuova analisi mette in discussione questo punto di vista. Circa un quarto di tutti i tipi di cellule ha mostrato cambiamenti significativi nella loro frequenza nel tempo. Alcune popolazioni di cellule muscolari e renali sono diminuite in modo significativo, mentre il numero di cellule immunitarie è aumentato notevolmente. “Il sistema è molto più dinamico di quanto pensassimo”, afferma Cao. “E alcuni di questi cambiamenti iniziano sorprendentemente presto. All’età di cinque mesi, alcune popolazioni cellulari avevano già iniziato a diminuire. Questo ci dimostra che l’invecchiamento non è solo qualcosa che si verifica in età avanzata, ma una continuazione dei processi di sviluppo in corso”.
Altrettanto sorprendente è stata la sincronizzazione di questi cambiamenti. Stati cellulari simili aumentavano e diminuivano contemporaneamente in organi diversi. Questo schema suggerisce che segnali comuni, probabilmente fattori circolanti nel flusso sanguigno, contribuiscono a coordinare il processo di invecchiamento in tutto il corpo. Lo studio ha inoltre evidenziato chiare differenze tra uomini e donne. Circa il 40% dei cambiamenti legati all’età variava in modo significativo a seconda del sesso. Ad esempio, le donne hanno mostrato un’attivazione immunitaria molto maggiore con l’aumentare dell’età. Questo potrebbe spiegare la maggiore prevalenza di malattie autoimmuni nelle donne.
Punti critici genetici e future terapie anti-invecchiamento
Oltre a contare i cambiamenti nelle popolazioni cellulari, i ricercatori hanno analizzato come le regioni accessibili del DNA in queste cellule cambiassero nel tempo. Su 1,3 milioni di regioni genomiche analizzate, circa 300.000 hanno mostrato cambiamenti significativi legati all’età. Circa 1.000 di questi cambiamenti si sono verificati in molti tipi di cellule diverse, confermando l’idea che programmi biologici comuni controllino il processo di invecchiamento in tutto l’organismo. Molte di queste regioni comuni erano legate alla funzione immunitaria, all’infiammazione o al mantenimento delle cellule staminali. “Questo mette in discussione l’idea che l’invecchiamento sia solo un decadimento genomico casuale”, ha spiegato Cao. “Invece, vediamo hotspot regolatori specifici che sono particolarmente vulnerabili, ed è su queste regioni che dovremmo indagare se vogliamo capire cosa guida il processo di invecchiamento”.
Confrontando i risultati con ricerche precedenti, il team ha scoperto che le molecole di segnalazione immunitaria, note come citochine, possono innescare molti degli stessi cambiamenti cellulari osservati durante il processo di invecchiamento. Le citochine sono piccole molecole proteiche (proteine) utilizzate dal sistema immunitario come messaggeri. Sono secrete principalmente dalle cellule immunitarie, come i globuli bianchi, e servono per comunicare tra le cellule. Cao sospetta che i farmaci che regolano queste citochine potrebbero potenzialmente rallentare i processi di invecchiamento coordinati in diversi organi. Questo è solo l’inizio. I ricercatori hanno identificato i tipi di cellule suscettibili e i punti caldi molecolari. Ora si tratta di capire se possono sviluppare interventi che mirino a questi specifici processi di invecchiamento. Il loro laboratorio sta già lavorando a questo passo successivo.
Come trasformare i batteri intestinali in fabbriche anti-invecchiamento
Un altro studio ha analizzato il ruolo dei batteri intestinali nella longevità. I ricercatori del Janelia Research Campus in Virginia hanno trovato un modo per far sì che i batteri che vivono nell’apparato digerente degli animali agiscano come fabbriche in miniatura che producono composti associati all’allungamento della vita. I risultati indicano un potenziale nuovo approccio per lo sviluppo di farmaci che non agiscono direttamente sull’organismo, ma influenzano i microbi intestinali.
I ricercatori hanno studiato la possibilità di stimolare il microbiota intestinale dell’organismo (un insieme di batteri presenti nell’intestino che producono molti composti diversi) a produrre sostanze che promuovono la salute e la longevità. L’attenzione si è concentrata sull’acido colanico, un composto prodotto naturalmente dai batteri intestinali che ha già dimostrato di prolungare la durata della vita dei nematodi e dei moscerini della frutta. Negli ultimi esperimenti, il team ha scoperto che i batteri intestinali producono livelli molto più elevati di acido colanico quando vengono esposti a basse dosi di cefaloridina, un antibiotico. I vermi rotondi a cui è stata somministrata la cefaloridina vivevano più a lungo, suggerendo un legame tra l’aumento di questo composto batterico e la maggiore longevità.
I ricercatori hanno quindi testato questo approccio nei topi. Basse dosi di cefaloridina hanno attivato l’espressione genica nei batteri intestinali coinvolti nella produzione di acido colanico. Ciò ha portato a cambiamenti evidenti nel metabolismo legato all’età, tra cui livelli più elevati di colesterolo buono e più bassi di colesterolo cattivo nei topi maschi e una riduzione dei livelli di insulina nelle femmine. La cefaloridina presenta un importante vantaggio. Quando viene assunta per via orale, non viene assorbita nel flusso sanguigno. Ciò significa che può influire sul microbioma intestinale senza influenzare il resto dell’organismo, evitando tossicità ed effetti collaterali indesiderati. Secondo i ricercatori, i risultati mostrano una strategia promettente per promuovere la longevità attraverso l’uso di farmaci che agiscono sui batteri piuttosto che sulle cellule umane. Essi ipotizzano che questo lavoro potrebbe rimodellare lo sviluppo di farmaci futuri, spostando l’attenzione su composti che stimolano il microbiota a produrre molecole che promuovono la salute dei loro ospiti.