I ricercatori della sezione dell’Università di Princeton del Ludwig Institute for Cancer Research hanno scoperto nuovi modi in cui una molecola derivata dalla vitamina A può compromettere la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. La molecola, nota come acido all-trans-retinoico, è stata trovata in grado di indebolire le risposte immunitarie naturali anticancro e, in determinate condizioni, di ridurre l’efficacia di un promettente vaccino contro il cancro. I metaboliti della vitamina A, noti anche come retinoidi, sono da tempo fonte di dibattito a causa dei loro effetti contrastanti sulla salute e sulla malattia. Le nuove scoperte descritte in due articoli scientifici contribuiscono a chiarire questa controversia di lunga data. Inoltre, hanno portato allo sviluppo dei primi farmaci sperimentali progettati per interrompere la via di segnalazione cellulare innescata dall’acido retinoico.
In che modo l’acido retinoico compromette i vaccini contro il cancro
Uno degli studi, pubblicato su Nature Immunology, è stato condotto dal ricercatore del Ludwig Princeton Yibin Kang e dal dottorando Cao Fang. Il team ha scoperto che l’acido retinoico prodotto dalle cellule dendritiche (DC), importanti cellule immunitarie responsabili dell’attivazione delle difese immunitarie, può riprogrammare queste cellule per promuovere la tolleranza ai tumori. Questa tolleranza riduce significativamente l’efficacia dei vaccini a cellule dendritiche, un tipo di immunoterapia che addestra il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il cancro. I ricercatori hanno anche descritto lo sviluppo e la sperimentazione preclinica di un farmaco che blocca la produzione di acido retinoico sia nelle cellule tumorali che nelle DC. Il composto KyA33 ha migliorato l’efficacia dei vaccini DC negli studi sugli animali e ha mostrato anche un potenziale come immunoterapia antitumorale a sé stante.
Un secondo studio, guidato dall’ex dottorando del laboratorio Kang Mark Esposito e pubblicato sulla rivista iScience, si è concentrato sullo sviluppo di farmaci che inibiscono la produzione di acido retinoico e bloccano completamente la segnalazione dei retinoidi. Sebbene gli scienziati studino i retinoidi da più di un secolo, i tentativi di sviluppare farmaci che blocchino in modo sicuro la loro segnalazione sono ripetutamente falliti. L’approccio descritto in questo studio ha combinato la modellazione computazionale con lo screening di farmaci su larga scala. Questa strategia ha fornito il quadro per lo sviluppo di KyA33 e ha rappresentato un progresso significativo nello studio di una via di segnalazione che ha resistito allo sviluppo di farmaci per decenni.
“Nel complesso, i nostri risultati dimostrano che l’acido retinoico ha un impatto di vasta portata sull’attenuazione delle risposte immunitarie vitali al cancro”, ha dichiarato Kang. “Esplorando questo fenomeno, abbiamo anche risolto una sfida di lunga data in farmacologia, sviluppando inibitori sicuri e selettivi della segnalazione dell’acido retinoico e stabilendo una prova di concetto preclinica per il loro uso nell’immunoterapia del cancro”.
Perché le cellule dendritiche sono importanti per la difesa dal cancro
L’acido retinoico è prodotto da un enzima chiamato ALDH1a3, che si trova spesso in alte concentrazioni nelle cellule tumorali umane. Un enzima correlato, ALDH1a2, produce acido retinoico in alcune sottopopolazioni di DC. Una volta prodotto, l’acido retinoico attiva un recettore nel nucleo della cellula e innesca una cascata di segnali che altera l’attività dei geni. Nell’intestino, questo processo è noto per promuovere la formazione di cellule T regolatorie (Tregs), che aiutano a prevenire reazioni autoimmuni dannose. Finora, tuttavia, gli scienziati non sapevano come l’acido retinoico agisse sulle cellule dendritiche stesse. Le cellule dendritiche svolgono un ruolo centrale nel coordinamento delle risposte immunitarie. Esse monitorano continuamente l’organismo alla ricerca di segni di infezione o di cancro. Quando riconoscono una minaccia, elaborano frammenti di proteine anomale e li presentano come antigeni alle cellule T, che cercano e distruggono le cellule malate o cancerose.
I vaccini a base di cellule dendritiche vengono prodotti prelevando cellule immunitarie immature dal sangue di un paziente e facendole crescere in laboratorio insieme ad antigeni del tumore del paziente stesso. Queste cellule preparate vengono poi restituite al paziente con l’obiettivo di innescare una forte risposta immunitaria antitumorale. Nonostante i miglioramenti nell’identificazione degli antigeni tumorali adatti, questi vaccini spesso non hanno l’effetto desiderato. Fang, Kang e i loro colleghi, tra cui Esposito e il direttore della sezione di Princeton Joshua Rabinowitz, si sono proposti di indagare sulle ragioni di questo fenomeno.
Come la produzione di vaccini innesca l’immunosoppressione
“Abbiamo scoperto che nelle condizioni comunemente utilizzate per la produzione di vaccini DC, le cellule dendritiche in via di differenziazione iniziano a esprimere ALDH1a2 e a produrre alti livelli di acido retinoico”, ha detto Fang. “La conseguente attivazione della via di segnalazione nucleare sopprime la maturazione delle DC e riduce la capacità di queste cellule di scatenare l’immunità antitumorale. Questo meccanismo, finora sconosciuto, contribuisce probabilmente alle prestazioni ampiamente subottimali delle DC e di altri vaccini antitumorali, ripetutamente osservate negli studi clinici”. Tuttavia, il problema non finisce qui. L’acido retinoico rilasciato dalle cellule dendritiche promuove anche la formazione di macrofagi, meno efficaci contro il cancro. Poiché questi macrofagi si accumulano al posto delle cellule dendritiche funzionali, l’efficacia complessiva dei vaccini a cellule dendritiche si riduce ulteriormente.
Ripristinare le difese immunitarie con un nuovo farmaco
I ricercatori hanno dimostrato che bloccando ALDH1a2, sia con tecniche genetiche che con KyA33, si ripristina la maturazione delle cellule dendritiche e la loro capacità di attivare la difesa immunitaria. I vaccini DC prodotti in presenza di KyA33 hanno suscitato risposte immunitarie forti e mirate in modelli murini di melanoma. Queste risposte hanno ritardato lo sviluppo del tumore e ne hanno rallentato la progressione. Quando è stato somministrato direttamente ai topi, KyA33 ha agito anche come immunoterapia indipendente e ha ridotto la crescita del tumore stimolando il sistema immunitario.
Lo sviluppo di inibitori che hanno come bersaglio ALDH1a2 e ALDH1a3 rappresenta un importante risultato scientifico. Tra le dodici classiche vie di segnalazione dei recettori nucleari, quella dell’acido retinoico è stata la prima a essere scoperta e l’unica a non essere ancora stata trattata con successo con i farmaci. Lo studio pubblicato su iScience descrive in dettaglio l’approccio computazionale e sperimentale utilizzato per superare questa sfida. Con questi nuovi composti, i ricercatori sono finalmente riusciti a spiegare un paradosso di lunga data associato alla vitamina A e al cancro.
Negli esperimenti di laboratorio, l’acido retinoico può causare l’arresto della crescita o la morte delle cellule tumorali, contribuendo all’ipotesi che la vitamina A abbia proprietà antitumorali. Tuttavia, ampi studi clinici e altre prove dimostrano che un’elevata assunzione di vitamina A aumenta il rischio di cancro (e di malattie cardiovascolari) e incrementa la mortalità. Livelli elevati di enzimi ALDH1A nei tumori sono inoltre associati a una minore sopravvivenza in molti tipi di cancro. I precedenti tentativi di separare le funzioni degli enzimi ALDH1A dalla produzione di acido retinoico sono in gran parte falliti.
Verso nuovi trattamenti per il cancro e non solo
“Il nostro studio rivela la base meccanicistica di questo paradosso”, ha detto Esposito. “Abbiamo dimostrato che l’ALDH1a3 è sovraespresso in vari tipi di cancro per generare acido retinoico, ma che le cellule tumorali perdono la loro reattività alla segnalazione del recettore retinoide, aggirando i suoi potenziali effetti antiproliferativi o differenzianti. Questo spiega in parte il paradosso degli effetti della vitamina A sulla crescita del cancro“. I ricercatori hanno anche scoperto che l’acido retinoico agisce principalmente sull’ambiente immunitario intorno ai tumori e non sulle cellule tumorali stesse. Penetrando nel microambiente tumorale, l’acido retinoico sopprime le risposte immunitarie, compresa l’attività delle cellule T che normalmente combattono le cellule tumorali.
A conferma di ciò, il team ha dimostrato che gli inibitori di ALDH1a3 stimolano forti attacchi immunitari contro i tumori in modelli murini, dimostrando il loro potenziale come efficaci immunoterapie. “Sviluppando candidati farmaci che inibiscono in modo sicuro e specifico la segnalazione nucleare attraverso la via dell’acido retinoico, stiamo aprendo la strada a un nuovo approccio terapeutico al trattamento del cancro”, ha dichiarato Kang. Esposito e Kang hanno poi fondato la società di biotecnologie Kayothera per portare questi inibitori di ALDH1A alla fase di sperimentazione clinica. L’azienda mira a sviluppare trattamenti per varie malattie influenzate dall’acido retinoico, tra cui il cancro, il diabete e le malattie cardiovascolari.