Un nuovo studio ha scoperto che un gene recentemente riconosciuto come biomarcatore del morbo di Alzheimer è in realtà una causa della malattia a causa della sua funzione secondaria precedentemente sconosciuta. I ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per risolvere questo mistero della malattia di Alzheimer e scoprire un possibile trattamento che impedisca la doppia funzione del gene. Il team di ricerca ha pubblicato i risultati sulla rivista Cell.
PHGDH è un gene causale della malattia di Alzheimer spontanea
Circa una persona su nove di età superiore ai 65 anni è affetta dal morbo di Alzheimer, la causa più comune di demenza. Sebbene alcuni geni mutati possano portare all’Alzheimer, questo legame riguarda solo una piccola percentuale di tutti i malati di Alzheimer. La stragrande maggioranza dei pazienti non presenta una mutazione in un gene noto che causa la malattia, ma soffre di Alzheimer “spontaneo”, le cui cause non sono chiare. La scoperta di queste cause potrebbe migliorare le cure mediche. “Purtroppo le opzioni terapeutiche per l’Alzheimer sono molto limitate. E i risultati del trattamento non sono attualmente molto buoni”, ha detto l’autore principale dello studio, Sheng Zhong, professore presso il Dipartimento di Bioingegneria Shu Chien-Gene Lay della Jacobs School of Engineering della UC San Diego.
Zhong e il suo team hanno quindi esaminato più da vicino la fosfoglicerato deidrogenasi (PHGDH), che avevano precedentemente scoperto essere un potenziale biomarcatore ematico per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer. In uno studio successivo, hanno poi scoperto che i livelli di espressione del gene PHGDH sonodirettamente collegati ai cambiamenti cerebrali nella malattia di Alzheimer. In altre parole, più alti sono i livelli di proteine e RNA prodotti dal gene PHGDH, più avanzata è la malattia. Secondo Zhong, questa correlazione è stata confermata in diverse coorti provenienti da diversi centri medici.
Incuriosito da questa correlazione riproducibile, il team di ricerca ha deciso di indagare se esiste una relazione causale in questo studio attuale. Utilizzando topi e organoidi cerebrali umani, i ricercatori hanno scoperto che un cambiamento nell’espressione della PHGDH ha un impatto significativo sulla malattia di Alzheimer: Livelli più bassi sono correlati a una progressione più lenta della malattia, mentre livelli più alti portano a una progressione più rapida. I ricercatori hanno così potuto dimostrare che PHGDH è effettivamente un gene causale della malattia di Alzheimer spontanea. Per avvalorare ulteriormente questa scoperta, i ricercatori hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per stabilire che PHGDH svolge un ruolo precedentemente sconosciuto: Innesca una via di segnalazione che interrompe l’attivazione dei geni nelle cellule cerebrali. Questa interruzione può portare a problemi come lo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Come i ricercatori hanno utilizzato l’IA moderna
La PHGDH forma un enzima essenziale per la produzione di serina, un aminoacido essenziale e un neurotrasmettitore. Poiché l’attività enzimatica di PHGDH è l’unica funzione conosciuta, i ricercatori hanno ipotizzato che la sua funzione metabolica debba essere collegata alla malattia di Alzheimer. Tuttavia, tutti gli esperimenti volti a dimostrarlo sono falliti. Tuttavia, un altro progetto sull’Alzheimer del laboratorio di Zhong, non incentrato sulla PHGDH, ha cambiato tutto. Un anno fa, questo progetto ha scoperto un tratto caratteristico della malattia di Alzheimer: uno squilibrio diffuso nel cervello nel processo con cui le cellule controllano quali geni vengono attivati o disattivati per svolgere i loro compiti specifici. I ricercatori erano curiosi di sapere se PHGDH svolgesse un ruolo regolatore sconosciuto in questo processo e si sono rivolti alla moderna intelligenza artificiale. Grazie all’intelligenza artificiale, sono riusciti a visualizzare la struttura tridimensionale della proteina PHGDH. All’interno di questa struttura, hanno scoperto che la proteina ha una sottostruttura molto simile a un dominio di legame al DNA noto in una classe di fattori di trascrizione noti. La somiglianza riguarda solo la struttura e non la sequenza della proteina.
Dopo aver scoperto la sottostruttura, il team ha potuto dimostrare che la proteina può attivare due importanti geni bersaglio. Questo altera il delicato equilibrio, portando a diversi problemi e, in ultima analisi, alle prime fasi della malattia di Alzheimer. In altre parole, la PHGDH ha un ruolo finora sconosciuto, indipendente dalla sua funzione enzimatica, che porta alla malattia di Alzheimer spontanea attraverso una nuova via. Ciò fa seguito a studi precedenti del team: Il gene PHGDH produceva più proteine nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer rispetto a quello del gruppo di controllo e l’aumento dei livelli di proteine nel cervello ha innescato lo squilibrio. Sebbene tutti abbiano il gene PHGDH, la differenza sta nel livello di espressione del gene, cioè nel numero di proteine prodotte.
Possibile opzione di trattamento
Una volta scoperto il meccanismo, i ricercatori volevano scoprire come intervenire e potenzialmente identificare un candidato farmaco terapeutico che potesse aiutare a combattere la malattia. Sebbene molti dei trattamenti attuali si concentrino sul trattamento dell’accumulo anomalo della proteina beta-amiloide nel cervello, alcuni studi suggeriscono che il trattamento di queste placche potrebbe essere inefficace: A questo stadio di accumulo, il trattamento è essenzialmente troppo tardivo. Tuttavia, la via di segnalazione critica scoperta in questo studio si trova più a monte, per cui interrompere questa via potrebbe ridurre la formazione delle placche amiloidi in primo luogo.
Poiché la PHGDH è un enzima così importante, sono stati condotti studi precedenti su potenziali inibitori. Una piccola molecola chiamata NCT-503 ha attirato l’attenzione dei ricercatori perché non inibisce completamente l’attività enzimatica di PHGDH (la produzione di serina), cosa che non volevano. NCT-503 è anche in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, una proprietà auspicabile. Per la visualizzazione e la modellazione tridimensionale si è fatto nuovamente ricorso all’intelligenza artificiale. Hanno scoperto che NCT-503 ha accesso a questa sottostruttura di PHGDH che si lega al DNA grazie a un sito di legame. Ulteriori test hanno confermato che NCT-503 inibisce effettivamente la funzione regolatoria di PHGDH. Quando i ricercatori hanno testato NCT-503 in due modelli murini della malattia di Alzheimer, hanno scoperto che rallentava significativamente la progressione della malattia. I topi trattati hanno mostrato un netto miglioramento nei test di memoria e di ansia. Questi test sono stati scelti perché i pazienti affetti da Alzheimer soffrono di declino cognitivo e aumento dell’ansia.
Tuttavia, i ricercatori riconoscono anche i limiti del loro studio. Uno di questi è che non esiste un modello animale perfetto per la malattia di Alzheimer spontanea. Hanno potuto testare NCT-503 solo nei modelli di topo disponibili con mutazioni nei geni noti che causano la malattia. Tuttavia, i risultati sono promettenti, secondo Zhong. Secondo i ricercatori, potrebbero esistere classi completamente nuove di piccole molecole da utilizzare per lo sviluppo di terapie future. Uno dei vantaggi delle piccole molecole è che possono essere somministrate per via orale, a differenza degli attuali trattamenti che richiedono infusioni. I prossimi passi saranno l’ottimizzazione del composto e la sua sperimentazione per ottenere l’approvazione come nuovo farmaco sperimentale (IND) da parte della FDA.