A prima vista, la malattia di Alzheimer e il cancro sembrano avere poco in comune. Uno distrugge gradualmente la memoria e le capacità cognitive, mentre l’altro devasta l’organismo attraverso una crescita incontrollata delle cellule. Tuttavia, gli scienziati del MUSC Hollings Cancer Center hanno scoperto un legame biologico inaspettato tra le due malattie.
Il loro nuovo studio, pubblicato su Cancer Research, dimostra che una proteina fortemente associata al morbo di Alzheimer può anche migliorare la forza del sistema immunitario. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a nuovi approcci per il trattamento del cancro, delle malattie neurodegenerative e della perdita di funzionalità legata all’età.
Il paradosso Alzheimer-cancro
Per anni i ricercatori hanno notato qualcosa di strano nei dati della popolazione: le persone con diagnosi di Alzheimer sembravano avere un rischio molto più basso di sviluppare il cancro. Questo schema insolito ha suscitato l’interesse del dottor Besim Ogretmen, vicedirettore della ricerca di base di Hollings, che con il suo team ha cercato di trovare una spiegazione biologica a questo fenomeno.
L’epidemiologa Kalyani Sonawane ha guidato gli sforzi per verificare questo legame. Il suo gruppo ha studiato i dati di un’indagine rappresentativa a livello nazionale per cinque anni e ha trovato prove impressionanti: Gli adulti di età superiore ai 59 anni con malattia di Alzheimer avevano una probabilità 21 volte inferiore di sviluppare il cancro rispetto alle persone senza malattia di Alzheimer. Sebbene il legame fosse evidente, la ragione di fondo non era chiara. Quale meccanismo biologico poteva spiegare perché le due malattie sembravano avere effetti opposti?
Ringiovanimento del sistema immunitario
Attraverso una serie di esperimenti, i ricercatori sono riusciti ad attribuire il legame a un colpevole noto: l’amiloide-beta, la proteina che forma placche dannose nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer. Hanno scoperto che l’amiloide-beta ha una doppia personalità, a seconda del luogo in cui agisce. Nel cervello danneggia i neuroni, ma nel sistema immunitario sembra rafforzare le cellule immunitarie.
Per studiare questo aspetto in modo più approfondito, il team ha trapiantato mitocondri da cellule T di pazienti affetti da Alzheimer in cellule T invecchiate di persone non affette dalla malattia. Il cambiamento è stato notevole. “Le cellule T invecchiate hanno ricominciato a funzionare come cellule T giovani e attive. È stata una scoperta incredibile, perché suggerisce un approccio completamente nuovo al ringiovanimento del sistema immunitario”.
I risultati hanno anche dimostrato che l’amiloide-beta contribuisce al cancro in un altro modo: degradando il fumarato, una piccola molecola prodotta nei mitocondri durante la produzione di energia. Il fumarato agisce come un freno e impedisce che la mitofagia vada fuori controllo. Quando i livelli di fumarato si abbassano, le cellule riciclano troppi mitocondri sani, con conseguente perdita di forza. “Se si diminuisce il fumarato, la mitofagia aumenta ancora di più”, spiega Ogretmen. “Il fumarato non lega più le proteine coinvolte in questo processo, quindi le proteine diventano più attive e inducono una maggiore mitofagia. È come un ciclo di feedback che si amplifica”.
Nelle cellule T, il fumarato aiuta a regolare questo equilibrio. Quando i ricercatori hanno somministrato fumarato alle cellule T invecchiate nei topi e nei tessuti umani, hanno osservato una riduzione del livello di mitofagia. Conservando i mitocondri, il fumarato ha fornito alle cellule immunitarie più energia per combattere il cancro. La scoperta che il fumarato protegge le cellule T senescenti dall’eccessiva perdita di mitocondri e potenzia la loro attività antitumorale suggerisce un altro modo per proteggere la salute immunitaria.
Effetti estesi su cancro e invecchiamento
Nel loro insieme, queste scoperte aiutano a spiegare perché le persone affette dalla malattia di Alzheimer sviluppano meno spesso il cancro – e come questa protezione potrebbe essere utilizzata. Invece di attaccare direttamente i tumori, questa ricerca suggerisce una nuova generazione di terapie che ricaricano il sistema immunitario stesso. Un approccio è il trapianto mitocondriale, in cui le cellule T più vecchie vengono rifornite di “centrali elettriche” fresche e sane per potenziare la loro funzione protettiva nella lotta contro la malattia. Un’altra strategia consiste nel mantenere o ripristinare i livelli di fumarato per preservare i mitocondri e aumentare l’attività antitumorale delle cellule T. Le potenziali applicazioni per il cancro sono numerose.
Rivitalizzare le cellule T trapiantando mitocondri sani potrebbe rafforzare i trattamenti esistenti, come la terapia con cellule T CAR. Il gruppo Ogretmen ha già depositato un brevetto per questa scoperta, sottolineando il suo potenziale come nuova forma di terapia. I farmaci o gli integratori alimentari a base di fumarato potrebbero prolungare ulteriormente la vita e l’energia delle cellule immunitarie invecchiate, preservando i loro mitocondri. Potrebbero essere utilizzati in combinazione con l’immunoterapia per mantenere la forza delle cellule T durante il trattamento.
Oltre al cancro, questi approcci potrebbero contribuire a rallentare l’invecchiamento del sistema immunitario in generale. Poiché i mitocondri si degradano naturalmente con il passare del tempo, la loro protezione potrebbe aiutare gli anziani a combattere le infezioni e a mantenersi in salute. Ulteriori studi sull’effetto a doppio taglio dell’amiloide-beta potrebbero anche fornire informazioni sui futuri trattamenti per le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, trovando il modo di isolare i suoi effetti immunitari protettivi senza danneggiare il cervello. Per Ogretmen, queste nuove scoperte sottolineano la forza del lavoro di squadra e si riferiscono alla collaborazione tra i programmi di ricerca di Hollings in biologia del cancro, immunologia e prevenzione.”È stato un vero lavoro di squadra”, ha sottolineato. “Siamo orgogliosi delle diverse discipline che si sono unite per fare queste scoperte. Questa ricerca illustra come le scoperte in un campo possano aprire porte inaspettate in un altro”.