Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è una delle forme più aggressive e difficili da trattare, ma un nuovo studio condotto dalla Weill Cornell Medicine rivela un modo sorprendente per fermarne la diffusione. I ricercatori hanno scoperto che un enzima chiamato EZH2 stimola le cellule TNBC a dividersi in modo anomalo, permettendo loro di diffondersi in organi distanti. Lo studio preclinico ha anche scoperto che i farmaci che bloccano EZH2 possono normalizzare la divisione cellulare e prevenire la diffusione delle cellule TNBC.
Puntare su EZH2 per contenere il cancro
“Le metastasi sono il motivo principale per cui le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo hanno una scarsa sopravvivenza”, ha dichiarato l’autore principale, il dottor Vivek Mittal, Ford-Isom Research Professor di chirurgia cardiotoracica e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center della Weill Cornell Medicine. “Il nostro studio propone un nuovo approccio terapeutico per bloccare le metastasi prima che si sviluppino e aiutare le pazienti a sconfiggere questo cancro mortale”.
I risultati, pubblicati su Cancer Discovery, mettono in discussione l’idea diffusa che i trattamenti antitumorali debbano amplificare gli errori di divisione cellulare già presenti nelle cellule tumorali oltre il punto di rottura per indurre la morte cellulare. Quando le cellule normali si dividono, i cromosomi – “pacchetti” di DNA che trasportano i geni – vengono duplicati e divisi equamente tra due cellule figlie. Questo processo si confonde in molte cellule tumorali, portando all’instabilità cromosomica: troppi, troppo pochi o confusi cromosomi in diverse cellule figlie. “Trovo che cercare di spingere le cellule tumorali oltre il limite con una maggiore instabilità cromosomica sia un po’ preoccupante, perché se non si riesce a farlo bene, può paradossalmente portare a una malattia aggressiva”, ha detto il dottor Mittal. “Invece, i nostri risultati suggeriscono che ripristinare l’ordine nella divisione cellulare prendendo di mira EZH2 può impedirne la diffusione”. La prima autrice, la dott.ssa Shelley Yang Bai, ha iniziato questo lavoro come studentessa laureata ed è ora borsista post-dottorato con il dott. Mittal in Chirurgia Cardiotoracica presso la Weill Cornell Medicine. Il dottor Samuel Bakhoum, che all’epoca lavorava al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ha collaborato allo studio.
Legame tra epigenetica e metastasi
Circa il 5% delle cellule di un tumore primario TNBC ha un’alta probabilità di metastatizzare e queste cellule presentano caratteristiche uniche, come un diverso metabolismo, una maggiore instabilità cromosomica e un’alterazione dell’epigenetica, ovvero modifiche al DNA o alle proteine associate che non alterano direttamente il codice genetico. L’équipe del dott. Mittal ha individuato un fattore sospetto che potrebbe avviare la metastasi in queste particolari cellule tumorali: EZH2. Questa proteina modifica normalmente il modo in cui il DNA viene impacchettato nelle cellule. Tuttavia, i tumori spesso dirottano EZH2 aumentandone la produzione. Nel TNBC, questa sovrapproduzione porta al silenziamento di importanti geni necessari per la corretta separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare e a errori massicci.
Analizzando i dati di pazienti affette da cancro al seno, la dottoressa Bai ha scoperto che le pazienti con livelli più elevati di EZH2 presentavano anche cellule tumorali con un maggior numero di alterazioni cromosomiche. Ciò ha fornito indizi per ulteriori esperimenti di laboratorio. Mentre l’inibizione di EZH2 con tazemetostat, un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di alcuni tipi di cancro, riduceva l’instabilità cromosomica nelle linee cellulari, l’aumento genetico dei livelli di EZH2 portava a un aumento degli errori nella divisione cellulare. Inoltre, i modelli murini con elevati livelli di EZH2 e instabilità cromosomica nei tumori primari hanno mostrato un aumento delle metastasi polmonari rispetto ai tumori senza EZH2, confermando un legame diretto tra i livelli di EZH2, l’instabilità cromosomica e le metastasi. Ma come ha fatto EZH2 a causare l’instabilità?
Il team ha scoperto che EZH2 silenzia il gene Tankyrase-1, che normalmente garantisce il corretto funzionamento del meccanismo di segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Questo innesca una reazione a catena: la diminuzione della Tankyrase 1 provoca l’accumulo eccessivo di un’altra proteina chiamata CPAP. Questo fa sì che i centrosomi della cellula – strutture che separano i cromosomi – proliferino in modo incontrollato, causando divisioni difettose in tre o più cellule figlie. Il team ha dimostrato che l’inibizione di EZH2 ripristina l’equilibrio e riduce significativamente le metastasi in modelli preclinici. “Per la prima volta abbiamo collegato EZH2, un regolatore epigenetico, all’instabilità cromosomica in modo meccanicistico”, ha dichiarato il dottor Bai.
Studi clinici che testano gli inibitori di EZH2 nel tumore al seno ad alto rischio
Gli inibitori di EZH2 potrebbero essere i primi farmaci in grado di sopprimere direttamente l’instabilità cromosomica. “Questo studio offre un nuovo e promettente approccio al trattamento del carcinoma mammario triplo negativo, colpendo la causa delle metastasi”, ha dichiarato la dott.ssa Magdalena Plasilova, Professore Associato di Chirurgia Clinica (in attesa di nomina), Oncologo Chirurgico presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e coautrice dello studio. “Vedo in prima persona l’impatto devastante delle metastasi sui pazienti e questo offre la speranza di migliorare i risultati e i tassi di sopravvivenza”. Sebbene il tazemetostat possa essere riproposto come trattamento per la TNBC, altri farmaci potrebbero avere effetti simili o migliori. Secondo i ricercatori, questa scoperta apre le porte a studi clinici per testare gli inibitori di EZH2 nel tumore al seno ad alto rischio e potenzialmente in altri tumori caratterizzati da instabilità cromosomica, come l’adenocarcinoma polmonare.