Gli scienziati della Northwestern University hanno sviluppato un nuovo approccio che combatte direttamente la progressione delle malattie neurodegenerative come l ‘Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In queste malattie devastanti, le proteine si deformano e si raggruppano intorno alle cellule cerebrali, portando infine alla morte cellulare. Il nuovo trattamento innovativo intrappola efficacemente le proteine prima che possano aggregarsi in strutture tossiche che invadono le cellule nervose. Le proteine catturate vengono poi degradate in modo innocuo nell’organismo. La “strategia di pulizia” ha migliorato in modo significativo il tasso di sopravvivenza dei neuroni umani cresciuti in laboratorio e sottoposti allo stress delle proteine che causano la malattia. Lo studio è stato selezionato come “ACS Editor’s Choice” e pubblicato sul Journal of the American Chemical Society.
Possibilità di ritardare la progressione della malattia di Alzheimer
“Il nostro studio evidenzia l’entusiasmante potenziale dei nanomateriali ingegnerizzati molecolarmente per affrontare le cause delle malattie neurodegenerative”, ha dichiarato Samuel I. Stupp della Northwestern University, autore principale dello studio. “In molte di queste malattie, le proteine perdono la loro struttura funzionale ripiegata e si aggregano in fibre distruttive che penetrano nei neuroni e diventano altamente tossiche. Imprigionando le proteine mal ripiegate, il nostro trattamento inibisce la formazione di queste fibre in una fase precoce”. Si ritiene che le fibre amiloidi corte e allo stadio iniziale che penetrano nei neuroni siano le strutture più tossiche. Riteniamo che, con ulteriori ricerche, questo possa ritardare in modo significativo la progressione della malattia”.
Stupp è un pioniere della medicina rigenerativa e professore di scienza e ingegneria dei materiali, chimica, medicina e ingegneria biomedica alla Northwestern University, dove fa parte della facoltà della McCormick School of Engineering, del Weinberg College of Arts and Sciences e della Feinberg School of Medicine. È anche il direttore fondatore del Center for Regenerative Nanomedicine (CRN). Zijun Gao, dottorando nel laboratorio di Stupp, è il primo autore dell’articolo. Il gruppo di Stupp ha guidato lo sviluppo e la caratterizzazione dei nuovi materiali terapeutici. La coautrice Zaida Alvarez – ricercatrice presso l’Istituto di Bioingegneria della Catalogna (IBEC) in Spagna, ex ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Stupp e attualmente scienziata in visita al CRN – ha guidato la sperimentazione delle terapie su neuroni umani.
Una soluzione zuccherina
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, fino a 50 milioni di persone nel mondo soffrono di una malattia neurodegenerativa. La maggior parte di queste malattie è caratterizzata dall’accumulo di proteine mal ripiegate nel cervello che portano alla progressiva perdita di cellule nervose. Le attuali opzioni terapeutiche offrono solo un sollievo limitato, quindi c’è un urgente bisogno di nuove terapie. Per affrontare questa sfida, i ricercatori si sono rivolti a una classe di anfifili peptidici sviluppati dal laboratorio Stupp che contengono catene di amminoacidi modificati. Gli anfifili peptidici sono già utilizzati in farmaci noti come il semaglutide o l’Ozempic. Già nel 2012, infatti, i ricercatori della Northwestern University avevano sviluppato una molecola simile che aumentava la produzione di insulina.
Nel corso degli anni, il gruppo di ricerca di Stupp ha sviluppato molti materiali a base di peptidi per vari scopi terapeutici. Per sviluppare un peptide anfifilico per il trattamento delle malattie neurodegenerative, il suo team ha aggiunto un ulteriore ingrediente: uno zucchero naturale chiamato trealosio. “Il trealosio si trova naturalmente nelle piante, nei funghi e negli insetti”, spiega Gao. Li protegge dagli sbalzi di temperatura, in particolare dalla disidratazione e dal congelamento. Altri ricercatori hanno scoperto che il trealosio può proteggere molte macromolecole biologiche, comprese le proteine. Per questo motivo, gli esperti hanno voluto scoprire se fosse possibile utilizzarli per stabilizzare le proteine mal ripiegate.
Un nuovo meccanismo aiuta a contrastare precocemente le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer
Quando sono stati aggiunti all’acqua, i peptidi anfifilici hanno formato in modo indipendente nanofibre rivestite di trealosio. Sorprendentemente, il trealosio ha destabilizzato le nanofibre. Sebbene ciò sembri controintuitivo, questa ridotta stabilità ha avuto un effetto positivo. Da sole, le nanofibre sono forti e ben ordinate, resistenti ai riarrangiamenti strutturali. Ciò rende più difficile per altre molecole, come le proteine mal ripiegate, integrarsi nelle fibre. Le fibre meno stabili, invece, diventano più dinamiche e trovano proteine tossiche con cui interagire più facilmente. Nella loro ricerca di stabilità, le nanofibre si sono legate alle proteine beta amiloidi, un importante fattore scatenante della malattia di Alzheimer. Ma le nanofibre non solo hanno impedito alle proteine beta amiloidi di raggrupparsi. Le nanofibre hanno incorporato completamente le proteine nelle loro strutture fibrose, racchiudendole in modo permanente in filamenti stabili.
“In questo caso non si tratta più di una fibra peptidica anfifila, bensì di una nuova struttura ibrida che contiene sia il peptide anfifilo che la proteina beta-amiloide”, spiega Strupp. ”Ciò significa che le proteine beta-amiloidi dannose, che avrebbero formato le fibre amiloidi, vengono intrappolate. Non possono più penetrare nei neuroni e ucciderli. È come una squadra di pulizia per le proteine mal ripiegate. Si tratta di un nuovo meccanismo per contrastare le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer in una fase precoce. Le terapie attuali si basano sulla produzione di anticorpi contro le fibre amiloidi ben formate”.
Sviluppo di terapie innovative ed efficaci
Per valutare il potenziale terapeutico del nuovo approccio, gli scienziati hanno condotto test di laboratorio con neuroni umani derivati da cellule staminali. I risultati hanno mostrato che le nanofibre rivestite di trealosio hanno migliorato significativamente la sopravvivenza dei neuroni motori e corticali quando sono stati esposti alla proteina beta amiloide tossica.
Secondo Stupp, il nuovo approccio che prevede l’uso di nanofibre instabili per intrappolare le proteine rappresenta una strada promettente per lo sviluppo di terapie nuove ed efficaci per l’Alzheimer, la SLA e altre malattie neurodegenerative. Analogamente ai trattamenti antitumorali che combinano più terapie – come la chemioterapia e la chirurgia o la terapia ormonale e le radiazioni – la nanoterapia potrebbe essere più efficace se combinata con altri trattamenti, secondo Stupp. In questo modo potrebbe ottenere un doppio effetto