La degeneración de los fotorreceptores es una de las principales causas de discapacidad visual grave y ceguera. Entre ellas se encuentran, entre otras, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la retinitis pigmentosa (RP). Se estima que, en todo el mundo, alrededor de 200 millones de personas padecen estas enfermedades. En ellas, los fotorreceptores de la retina, sensibles a la luz, se ven dañados progresivamente hasta que finalmente mueren. Sin embargo, gran parte de los circuitos neuronales situados en las capas más profundas de la retina pueden permanecer intactos y funcionales. El problema radica en que, sin fotorreceptores, estas células supervivientes ya no reciben las señales luminosas necesarias para transmitir la información visual al cerebro.
Estos circuitos retinianos restantes se han convertido en un punto de partida importante para los científicos que intentan restaurar la sensibilidad a la luz. Entre los enfoques existentes se encuentran la terapia génica, que solo es adecuada para una pequeña parte de los pacientes con determinadas mutaciones, así como las prótesis retinianas electrónicas, que pueden ser invasivas y costosas, y requieren un entrenamiento exhaustivo. La optogenética y los fármacos fotosensibles también han entrado ya en la fase de ensayos clínicos. Los fármacos fotosensibles han arrojado resultados prometedores en cuanto a seguridad, pero sigue siendo difícil recuperar una visión de alta calidad en condiciones de iluminación normales.
Los fármacos activados por la luz ofrecen un nuevo enfoque
Un consorcio de investigación liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) ha desarrollado ahora una nueva clase de principios activos de bajo peso molecular activables por luz, diseñados para restaurar funciones visuales clave en modelos animales de ceguera. Los resultados se han publicado en la revista Journal of the American Chemical Society (JACS).
Estos compuestos están diseñados para asumir parte de las funciones que normalmente desempeñan los fotorreceptores. Al igual que otros medicamentos oftálmicos, pueden administrarse mediante inyección en el ojo o incluso en forma de colirio. Ninguno de los dos métodos requiere una modificación genética ni un dispositivo implantado. Además, los compuestos han mostrado perfiles de seguridad prometedores, lo que los convierte en candidatos potenciales para futuras terapias destinadas a recuperar la visión.
«Estas moléculas no curan la ceguera, ya que no combaten la causa de la degeneración de los fotorreceptores. Pero son notablemente eficaces a la hora de recuperar la visión, y lo hacen mediante un enfoque muy sencillo y potencialmente cómodo para el paciente», explicó Pau Gorostiza, profesor investigador del ICREA en el IBEC, director del grupo «Nanoprobes and Nanoswitches», miembro del CIBER-BBN y codirector del estudio. «Nuestro objetivo era recuperar la visión mediante un mecanismo molecular que se acercara lo más posible al funcionamiento de una retina sana», afirmó Rosalba Sortino, antigua doctoranda de la Universidad de Barcelona, actualmente investigadora posdoctoral en el grupo de Gorostiza en el IBEC y coautora del estudio. «En lugar de eludir el procesamiento en la retina, queríamos reactivarlo exactamente en el mismo nivel del circuito retiniano en el que se encontraban las células fotorreceptoras perdidas». Los resultados se basan en más de diez años de investigación.
Recuperación de la función visual en animales ciegos
La técnica se basa en la fotofarmacología, un enfoque que permite controlar de forma reversible el efecto de un fármaco mediante la luz. Los investigadores modifican la estructura química de un fármaco incorporando un interruptor molecular fotosensible. Cuando se expone a la luz, el interruptor altera el efecto del fármaco. Mediante esta estrategia, el equipo desarrolló una familia de compuestos conocidos como «Prosthe6». Estas moléculas se dirigen a las neuronas bipolares «ON» y restauraron los movimientos oculares sacádicos (reflejo optocinético) en larvas de pez cebra ciegas, un modelo muy utilizado para estudiar la agudeza visual.
Los investigadores descubrieron además que el tratamiento podía restablecer el comportamiento innato de evitación de la luz en modelos murinos de degeneración macular relacionada con la edad y de retinitis pigmentosa. Los ratones sanos prefieren instintivamente los entornos más oscuros y evitan las habitaciones muy iluminadas. Este comportamiento depende por completo de un sistema visual que funcione correctamente. Los ratones ciegos pierden esta preferencia, ya que no pueden percibir la diferencia entre la luz y la oscuridad.
Sin embargo, tras la administración de «prosthe6», los ratones ciegos volvieron a preferir espontáneamente las zonas oscuras. Este comportamiento indicaba que podían percibir la luz y utilizar la información visual para controlar su comportamiento. No fue necesario ningún entrenamiento. El efecto se produjo también con niveles de iluminación como los que prevalecen en interiores o en el exterior en un día nublado. Esto sugiere que el tratamiento restableció la percepción funcional de la luz hasta tal punto que se provocó un comportamiento natural controlado visualmente. En concreto, dos compuestos, Prosthe6-12 y Prosthe6-15, ofrecieron resultados especialmente prometedores. Los comportamientos visuales recuperados se observaron tanto tras una inyección en el ojo como tras la administración tópica en forma de colirio.
Sustitución de la función de los fotorreceptores perdidos
Prosthe6 actúa de forma específica sobre las células bipolares ON, es decir, las neuronas de la retina que normalmente reciben información de los fotorreceptores —las células responsables de la percepción de la luz—. «En una visión sana, las células bipolares ON desempeñan un papel clave en la transmisión de información sobre la presencia de luz al resto del circuito visual. En las enfermedades oculares degenerativas, aunque se pierden los fotorreceptores, gran parte de estos circuitos subyacentes permanece intacta, aunque inactiva. Esto abre una importante oportunidad terapéutica», explicó de la Villa, uno de los responsables del estudio.
Las conexiones se dirigen a una proteína (mGlu6) presente en estos circuitos retinianos conservados. De este modo, Prosthe6 puede sustituir eficazmente parte de la función que normalmente desempeñan los fotorreceptores ausentes. Cuando la luz incide en el ojo, las moléculas cambian de forma. Este cambio desencadena en la retina procesos de señalización similares al proceso visual normal. Los investigadores denominan a estas conexiones «prótesis moleculares», ya que permiten que la retina vuelva a reaccionar a la luz, sin necesidad de dispositivos implantados ni modificaciones genéticas.
Otra característica importante es su capacidad para funcionar bajo iluminación normal. A diferencia de algunos enfoques optogenéticos, no necesitan dispositivos que amplifiquen o emitan luz especial. Las moléculas son pequeñas y solubles en agua, y reaccionan a la luz visible o blanca habitual, incluida la iluminación interior normal y la luz natural, sin que se requieran fuentes de luz inusualmente intensas o especiales.
Hacia posibles tratamientos en seres humanos
Los resultados se publican en un momento en el que la fotofarmacología está dando cada vez más el salto de la investigación básica hacia la aplicación clínica. Poco antes se había estudiado por primera vez un fármaco fotofarmacológico para restaurar la visión en un ensayo clínico en seres humanos. Sin embargo, se trataba de un principio activo diferente, dirigido a otra proteína. La nueva tecnología Prosthe6, por su parte, se encuentra aún en fase de desarrollo preclínico.
La tecnología está protegida por patente. Los investigadores trabajan actualmente para seguir estudiando la seguridad y la formulación de los principios activos, así como para prolongar la duración de la función visual recuperada. Solo nuevas investigaciones podrán demostrar si los resultados de los modelos animales son extrapolables a los seres humanos y cuál es la forma de administración más adecuada. Posteriormente, serían necesarios ensayos clínicos para estudiar la eficacia, la dosificación y los posibles efectos secundarios.
Según los investigadores, convertir esto en una terapia es un proceso largo y laborioso. No obstante, los resultados obtenidos hasta ahora muestran que los fármacos activables por luz podrían, en principio, sustituir la función de los fotorreceptores perdidos a nivel molecular. Si este enfoque resultara seguro y eficaz también en humanos, a largo plazo podría dar lugar a una nueva opción de tratamiento no invasiva para las personas con degeneración retiniana avanzada. Sería especialmente interesante que el mecanismo de acción no estuviera vinculado a una mutación genética concreta y, por lo tanto, pudiera ser aplicable a diferentes formas de enfermedades de la retina. Hasta entonces, sin embargo, Prosthe6 sigue siendo un enfoque experimental. Para determinar si las prótesis moleculares pueden realmente conducir a una mejora clínicamente relevante de la visión, será necesario demostrarlo primero en nuevos ensayos preclínicos y, finalmente, en estudios con pacientes.